经颅磁刺激评估抑郁症患者皮层兴奋抑制性及其与症状严重程度的相关性*

黄佳茜 李 涓 邹 可 金荣疆 郑 重

抑郁症以显著而持久的情绪低落、兴趣下降为特征，可导致严重的社会功能障碍[1]。但是，目前抑郁症发病机制尚不明确，其诊断、早期识别和严重程度的评估也缺乏可靠而客观的生物标记物。有研究发现，大脑皮层兴奋-抑制功能改变可能在抑郁症病理生理中起着重要作用[2～4]。单脉冲和成对脉冲经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)可非侵入性检测大脑运动皮层兴奋-抑制性[5，6]。近年来利用TMS技术的抑郁症研究中，较为一致的发现是，与健康对照相比，抑郁症患者大脑皮质兴奋-抑制功能受损[7，8]，但是很少有研究探讨双侧半球皮层兴奋抑制性的不对称性，以及皮层兴奋抑制性与症状严重程度之间的关系。本研究运用TMS技术检测大脑皮层功能，探讨大脑兴奋抑制性在抑郁症患者和健康人群之间的差异，及大脑兴奋抑制性与抑郁症状的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021年5～10月在四川大学华西医院门诊就诊的中、重度抑郁症患者纳入抑郁症患者组。纳入标准：(1)年龄18～60岁，右利手；(2)经临床精神访谈，符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)中单相抑郁诊断标准；(3)24项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)≥20分。排除标准：(1)存在神经系统疾病或严重躯体疾病；(2)入组前4周内服用过精神药物(包括抗抑郁药、抗精神病药)；(3)患有轴I或轴II的其他精神疾病，如双相情感障碍、强迫症、精神分裂症、人格障碍等；(4)药物滥用者或依赖者；(5)存在TMS禁忌证，如有癫痫病史、颅内有金属植入物者等。共纳入40例抑郁症患者，其中男8例，女32例，年龄平均(33.52±8.45)岁，受教育年限平均(33.52±8.45)年，病程平均(6.45±8.14)年，HAMD-24评分为(26.80±4.77)分。向社会招募40名健康志愿者作为健康对照组，其中男11名，女29名，年龄平均(31.38±4.97)岁，受教育年限平均(31.38±4.97)年。两组性别、年龄、受教育年限比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会审批(2021伦审第428号)，所有受试者均知情同意并签署了知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 TMS检测方法 检测过程中，受试者坐在检测椅上，双手置于膝盖上，手掌朝下，保持手部肌肉放松状态。由经过统一培训的检测人员采用经颅磁刺激仪(中国武汉依瑞德医疗有限公司，NS 5000)对受试者初级运动皮层(M1)手部区域施加刺激，记录该刺激所诱发的对侧第一骨间背侧肌的肌电活动，即运动诱发电位(Motor Evoked Potentials，MEP)。扫描时间：30 ms/div；记录通频带 20～1 000 Hz。TMS检测指标包括静息运动阈值(Rest Motor Threshold，RMT)、皮质静息期(Cortical Silent Period，CSP)、皮质内抑制(Intracortical Inhibition，ICI)和皮质内易化(Intracortical Facilitation，ICF)。本研究检测方法如下：(1) RMT测定(见图1A)：将环形线圈置于能引出最大MEP波幅的最佳位置，线圈平面与头部相切，线圈手柄指向后方，并与中矢线呈45度。10次单脉冲刺激中至少有5次刺激诱发的MEP波幅大于50 μV所需的最小刺激强度为RMT[9]。测定左、右侧RMT。RMT测量值越大，表明皮层兴奋性越低，反之则兴奋性越高。(2) CSP测定(见图1B)：受试者保持靶肌收缩时，在运动皮层施加单个阈上TMS脉冲会使得肌电活动在MEP后的数百毫秒内处于静息状态，此肌电活动抑制期称为CSP[9]。具体检测操作如下：令受试者食指和环指作最大力量外展，在一侧M1区给予130% RMT强度的TMS刺激，在对侧第一骨间背侧肌引出 MEP 后一段时间内，肌电活动发生短暂静息，测定 MEP 起始至恢复50%自主收缩肌电的时间即为CSP。重复测定10次，通过仪器软件进行波形平均，取平均值作为CSP，测定左、右侧CSP。CSP反映皮质脊髓束抑制性，CSP时程越长，表明抑制性越强，反之则抑制性越弱。(3) ICI、ICF测定(见图1C、图1D)：采用既往研究[10]所使用的成对脉冲TMS技术测定左、右侧ICI及ICF。具体检测操作如下：令受试者保持手部肌肉放松状态，给予一个强度为130%RMT的阈上刺激，该刺激所诱发的MEP作为基线MEP。然后，在一侧靶肌的对侧M1区给予两个连续的TMS刺激，其中第一个刺激的强度设为80% RMT，称为阈下条件刺激，第二个刺激的强度设为130% RMT，称为阈上测试刺激。阈下条件刺激对阈上测试刺激诱发的MEP波幅的影响取决于刺激量和刺激间隔。当刺激间隔较短(1～4 ms)时，条件刺激可抑制测试刺激诱发的MEP波幅。当刺激间隔较长(7～20 ms)时，条件刺激可易化测试刺激诱发的MEP波幅[5]。被抑制的阈上测试刺激所诱发的MEP波幅与基线MEP波幅比值为ICI，反映皮质脊髓束的抑制性。ICI测量值越大代表抑制性越弱，反之抑制性越强。被易化的阈上测试刺激所诱发的MEP波幅与基线MEP波幅比值为ICF，反映皮质脊髓束的易化性。ICF越大表明易化性越强，反之则易化性越弱。本研究进行ICI检测时成对脉冲刺激的刺激间隔分别设置为1 ms和2 ms，进行ICF检测时刺激间隔分别设置为12 ms和15 ms。重复测定10次，取平均波形数值。分别测定左、右侧半球ICI-1 ms、ICI-2 ms、ICF-12 ms、ICF-15 ms。

注：MEP：运动诱发电位；CSP：皮质静息期；ICI：皮质内抑制；ICF：皮质内易化

1.2.2 统计学方法 采用SPSS 26.0软件包进行统计学处理。采用卡方检验比较两组性别。定量资料符合正态检验和方差齐性检验者，组间各半球皮层功能比较用独立样本t检验，组内左右侧半球皮层功能比较采用配对样本t检验；不符合正态分布及方差齐性者用非参数检验。对皮层功能指标与HAMD-24评分进行Spearman秩相关分析。显著性水平设定为P<0.05。

2 结果

2.1 两组大脑皮层功能比较 患者组左半球ICI-1 ms、ICI-2 ms测量值均高于健康对照组(P<0.05)。患者组左半球CSP时程大于右半球CSP时程(P<0.05)。见表1。

表1 两组TMS测量值比较

2.2 TMS检测指标与症状严重程度相关性分析 患者组左半球ICI-1ms、ICI-2ms测量值与HAMD-24评分均呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 抑郁症患者TMS测量值与HAMD-24评分的相关性分析

3 讨论

大脑皮层网络中抑制性神经递质γ-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid，GABA)和兴奋性神经递质谷氨酸水平紊乱可能在抑郁症病理生理中起着重要作用[2～4]。其中，既往有研究使用质子磁共振波谱检测大脑神经递质浓度[11]，发现抑郁症患者大脑中GABA浓度降低，而谷氨酸浓度升高。TMS可检测GABA能和谷氨酸能神经通路相关的大脑皮层的兴奋-抑制功能。多项TMS研究表明，皮质抑制功能异常是精神障碍表型表现的核心[12～14]。本研究通过TMS技术检测抑郁症患者大脑运动皮层兴奋-抑制功能，研究结果表明抑郁症患者的左侧半球皮层抑制功能下降，下降程度与抑郁症状严重性具有相关性，并且抑郁症患者左、右大脑皮层抑制功能可能存在不对称性。这些发现为抑郁症患者大脑皮层兴奋性和抑制性失衡理论提供了依据。

ICI和CSP反映大脑皮层的抑制性，前者主要受GABA-A受体活性影响[15]，后者主要受GABA-B受体活性影响[16]。TMS相关的Meta分析[17]发现，与健康人群相比，抑郁症患者的ICI功能明显受损，而CSP缩短，表明GABA-A受体和GABA-B受体介导的皮质抑制均受损。本研究发现，与健康对照组相比，抑郁症患者优势半球的ICI功能下降，并且ICI功能下降程度与抑郁症严重程度相关，进一步支持抑郁症患者的GABA-A受体介导的皮层抑制受损。与本研究结果相一致的是，Lewis CP等[18]和Camsari DD等[19]利用TMS研究发现青少年抑郁症的皮层抑制性下降，皮层抑制受损程度与抑郁症状严重程度存在相关性。本研究发现患者组CSP短于健康对照组，但是差异无统计学意义，这与既往Khendr EM等[8]的研究不一致，研究结果的差异可能源于样本量不足。

RMT和ICF反映大脑皮层的兴奋性，前者主要受电压门控钠通道活性和谷氨酸非N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体影响[15]，后者主要受谷氨酸 NMDA受体影响[20]。本研究发现抑郁症患者与健康对照之间的RMT和ICF无明显差异，这与Bajbouj M等[21]和Lefaucheur JP等[22]的研究结果一致。但是，与在成人抑郁症中的研究结果相反的是， Croarkin PE等[23]在青少年抑郁症中的研究发现青少年抑郁症患者的ICF高于健康对照组，这可能是由于兴奋-抑制平衡的发育差异导致谷氨酸介导的皮层兴奋作用在儿童青少年中更为亢进。

神经影像学和神经电生理研究发现，抑郁症患者左右大脑半球间功能活动的不对称性可能也与抑郁症病理生理有关[24]。本研究对比组内左、右大脑半球皮层功能发现，抑郁症患者左侧大脑半球CSP大于右侧，提示抑郁症患者左、右大脑半球GABA-B受体介导的抑制性存在不对称性，为抑郁症患者大脑半球功能不对称性提供了依据。但是，本研究未发现抑郁症患者左、右大脑皮层兴奋性存在不对称性，这与国内学者路亚洲等[25]的研究结果一致，与崔雪莉等[26]及Lefaucheur JP等[22]的研究结果相反。Lefaucheur JP等[22]利用TMS检测了35例抑郁症患者及35名健康对照组的运动皮层兴奋性，发现相比于健康对照，抑郁症左半球的兴奋性下降较右半球更突出，表明抑郁症患者左右半球兴奋功能存在偏侧化。

综上所述，本研究结果进一步证明了大脑皮质抑制功能障碍在抑郁症的病理生理学中的作用，TMS检测大脑皮层兴奋-抑制功能可作为抑郁症诊断和严重程度评估的潜在生物学指标。但是本研究也存在一定的局限性，首先，样本量较小；其次，未控制女性月经周期的影响；最后，仅测量了运动皮层的兴奋-抑制功能，未涉及前额叶背外侧皮层等其他大脑区域。考虑到当前研究多为横断面研究，其用于抑郁症疗效评估的研究较少，未来的研究需进一步扩大样本量，结合经颅磁刺激-脑电图等技术测量其他大脑区域活跃性，以进一步探讨抑郁症的神经生理机制，增加药物、物理治疗进行纵向研究以探讨TMS在抑郁症疗效评估中的作用。