伴与不伴焦虑抑郁情绪的原发性失眠磁共振弥散张量成像研究*

张晓琦 孙 玮 魏红霞 翟冬枝

失眠已成为一种普遍影响人类身心健康的问题，是其他精神类疾病的主要危险因素，长期失眠将严重影响机体正常昼夜活动，也是世界性问题。目前，原发性和继发性失眠的病理生理机制均不明确，原发性失眠(Primary Insomnia，PI)是指排除躯体、精神或物质致病因素，睡眠启动及维持困难或非恢复性睡眠，伴随显著的日间功能损害[1]，是一种常见的睡眠障碍；PI患者临床症状并不是单一性，通常伴有情绪障碍，其中焦虑、抑郁发生率较高。近年来，较多文献证实PI的脑结构及脑功能神经网络发生异常[2,3]。本研究通过磁共振弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging，DTI)对PI患者的不同感兴趣区的脑白质纤维进行测定评价，分析受损区域与临床症状的关系并探讨PI神经生物学发病机制，为临床诊断、治疗及基础研究提供帮助。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年6月～2021年3月郑州大学第二附属医院门诊就诊或住院的PI患者作为研究组。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)的原发性失眠临床诊断标准；(2)尚未进行临床干预治疗；(3)匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index ，PSQI)评分≥7分；(4)右利手；(5)受教育年限≥6年(小学及以上)。排除标准：(1)存在脑器质性疾病、严重躯体疾病及其他精神性疾病者；(2)有酒精、精神类药物依赖史者；(3)有磁共振检查禁忌证者。受试者对研究均详知并签署知情同意书。研究组最终共入组50例，其中伴有轻中度焦虑、抑郁情绪者(伴焦虑抑郁PI组)25例，男13例，女12例，平均年龄(36.84±9.28)岁，受教育程度(11.36±3.40)年。不伴有焦虑、抑郁情绪者(PI组)25例，男12例，女13例，平均年龄(35.16±8.39)岁，受教育程度(12.12±4.04)年。同时招募25名无睡眠障碍、无焦虑抑郁情绪的健康志愿者作为对照组，排除标准同研究组。对照组中男11名，女14名，平均年龄(33.76±9.23)岁，受教育程度(13.84±4.04)年。三组受试者在性别、年龄及受教育年限比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 临床评估 两位资深神经内科医师独立对被试者进行临床量表的评分，包括PSQI、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)。评估标准：PSQI评分<7分为无睡眠障碍，PSQI评分≥7分为存在睡眠障碍；HAMA评分<7分为无焦虑症状，7分≤HAMA<29分为有轻中度焦虑情绪；HAMD评分<7分为无抑郁情绪，7分≤HAMD<24分为有轻中度抑郁情绪，伴焦虑抑郁组PI患者HAMA评分为(20.6±4.4)分，HAMD评分为(19.8±2.5)分。

1.2.2 磁共振检查 采用德国西门子3.0T超导磁共振Magnetom Skyra及头颅线圈采集信号。扫描序列包括常规序列T1WI(重复时间TR/回波时间TE=2 000/11 ms)、T2WI(TR/TE=6 000/125 ms)、FLAIR(TR/TE=8 500/87 ms)序列，视野FOV=230 mm×230 mm，矩阵320×320，层厚5 mm，层间距1 mm，共采集20层。DTI扫描采用单次激发自旋回波平面(SSFSE-EPI)序列，b值1 000 s/mm2，扫描参数：TR/TE =3 500/95 ms，层厚3 mm，层间距0.5 mm，视野FOV=220 mm×220 mm，矩阵128×128，激励次数1。由两名经验丰富的影像科医师阅读图像，所有受试者均未发现任何形态学异常。

1.2.3 数据处理 利用Siemens syngo via系统对图像后处理(移动校正，高斯过滤等)，由两名有经验的影像科医师操作，得到ADC图、FA图。在ADC图、FA图上，选取感兴趣区( Region of Interest，ROI )(双侧前额叶及顶叶皮层、前扣带回、海马、杏仁核、基底节区、丘脑)进行测量ADC及FA均值，ROI的大小为20～40 mm2。部分ROI测量见图1。

注：①为ADC图上双侧前额叶及顶叶ROI的测量，②为FA图上双侧前额叶及顶叶ROI的测量，③为ADC图上双侧前扣带回及基底节区ROI的测量，④为FA图上双侧前扣带回及基底节区ROI的测量

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件包处理，组间比较采用方差分析，相关性分析采用Pearson关联性分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组双侧感兴趣区FA值、ADC值比较 与正常对照组比较，伴焦虑抑郁PI组与PI组患者的左侧前额叶皮层，双侧顶叶、前扣带回、海马区域、杏仁核FA值减低、ADC值升高(P<0.05)。见表1。

表1 伴或不伴焦虑、抑郁情绪原发性失眠和正常对照组FA值、ADC值比较

2.2 伴焦虑抑郁PI组各HAMA、HAMD评分与感兴趣区FA值相关性分析 相关性分析发现，双侧前额叶皮层、顶叶皮层、前扣带回、海马及杏仁核区域FA值与HAMA、HAMD评分均呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 伴焦虑抑郁的PI患者各HAMA、HAMD评分与感兴趣区FA值相关性分析

3 讨论

近年来，关于PI磁共振功能成像的研究日益增多。已有研究发现PI存在过度觉醒状态[4]，睡眠-觉醒机制的功能转换障碍与PI患者的病理有关[5]，PI患者在生理、情感、认知上长期处于过度反应和应激状态，机体激素水平增加及整体基础代谢水平升高，生理觉醒增加，存在昼夜节律失调和睡眠-觉醒机制异常，对身体健康产生较大影响，常引起情绪障碍。PI与情绪调节障碍密切相关, 焦虑和抑郁水平与失眠的严重程度有关[6]，负性情绪、自我效能及失眠存在相关性，并且负性情绪可以正向预测失眠，自我效能可以负向预测失眠[7]。PI的神经解剖学改变主要发生在海马、前扣带回、前额叶眶额回[8]。PI患者在心理、精神、情绪及生理方面存在异常，其发病机制与觉醒系统(网状结构上行激活系统和下丘脑)、情绪调控系统(海马、杏仁核和前扣带回皮质)以及认知系统(前额叶皮层)密切相关[9]，选取相应脑区为感兴趣区，了解PI患者脑白质的损害。本文将利用DTI探讨PI及其伴有焦虑、抑郁情绪的脑白质纤维的异常微细变化，分析比较与正常人之间的异同。

睡眠质量与情绪相互影响，睡眠-觉醒调节异常增强情绪障碍，出现认知功能损害，精神或主观感觉异常和情绪失常。以往文献已证实失眠、焦虑、抑郁三者之间相互促进，均呈正相关，睡眠质量对抑郁/焦虑检出具有预测作用[10]。本研究表明，伴或不伴有焦虑、抑郁情绪的PI患者左侧前额叶皮层，双侧顶叶、前扣带回、海马区域、杏仁核FA值减低、ADC值升高，伴有焦虑、抑郁情绪的PI患者双侧前额叶、顶叶皮层、前扣带回、海马及杏仁核区域FA值与HAMA、HAMD评分均呈负相关，结果证实失眠与焦虑抑郁之间相互促进，呈正相关，与翟成瑾等[11]研究结论一样。结果中FA异常的区域均是与情感和认知功能相关的脑区，提示该区域FA值降低与PI患者伴有焦虑抑郁情绪密切相关，也反映出这些脑区对情绪及其行为的调节起着重要作用。Pujol J等[12]发现连接岛叶与杏仁核及前额叶皮层脑白质纤维束损伤引起的抑郁症状有关。PI患者伴发焦虑、抑郁可能与情感区域中5-羟色胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸等递质的改变有关；神经肽类物质神经肽Y及P物质在情感调节区域如下丘脑、杏仁核、海马等区域大量表达，与单胺类神经递质相互协调，参与生物昼夜节律的调节[13]；5-羟色胺与情绪和睡眠调节有关，抑郁和焦虑情绪者血浆中5-羟色胺水平较低[14,15]。以上从神经生理解剖学分析，本组研究结果与之相符合。王忠艳等[16]认为情绪和认知网络(额回和前扣带回)中较高的神经活动可能与失眠的觉醒过度活动或是消极情绪过度表达有关。前额叶海马减弱的功能连接可能与PI患者认知学习功能下降有关[17]，抑郁情绪会影响PI患者的空间记忆，焦虑情绪容易造成PI患者注意力下降及执行功能损害。综上可知，前额叶、顶叶、前扣带回、海马区域、杏仁核FA值及ADC值异常是潜在PI发病的危险因素，增加患病的几率，临床上可作为支持PI诊断的依据。

较正常对照组，研究组左侧前额叶，双侧顶叶皮层、前扣带回、杏仁核、海马FA值减低，ADC值升高，提示PI患者神经纤维束完整性受损，这些脑区内和各脑区间纤维连接发生异常，相应脑功能受到影响。PI患者中枢神经系统处于过度反应状态，神经递质5-羟色胺、γ-氨基丁酸降低，P物质、去甲肾上腺素升高，抑制性神经中枢与兴奋性神经中枢作用不平衡，并且糖皮质激素、肾上腺素增多、褪黑激素减少，分布激素受体的脑区受影响，神经元受抑制，神经元树突发生萎缩、神经元分支变短及减少，脑白质神经纤维发生异常。海马、前额叶、内侧眶叶、前扣带回及杏仁体均属于糖皮质激素受体分布较多的区域，其神经元缺失与肾上腺皮质醇增多有关[18]。神经中枢的过度反应使白质纤维受损，本研究结果显示PI组相关脑区白质纤维异常，进一步印证PI患者可能存在过度觉醒状态。受损区域可能相应的在临床上出现不同的症状。额叶病变影响患者的认知和执行功能，对情感和情绪的调节存在异常；额顶叶皮质及丘脑异常与PI患者日间功能障碍相关；扣带回的损害可能与PI的情感控制障碍和空间记忆损害有关；杏仁核病变可能导致睡眠时间延长及睡眠状态的异常；失眠患者的应激反应增强，激素升高引起细胞中毒，导致海马发生变性或神经受抑制，海马发生病理改变，继而患者学习和短期记忆功能受损，影响情绪反应和控制；失眠障碍患者的记忆力减退以及认知改变与海马局部区域白质损伤有密切的关系，FA值的减少可能是疾病的素质性特征[19]，重视睡眠质量及与睡眠息息相关的情绪问题将有效降低痴呆的发生风险[20]。PI患者的异常脑神经网络对PI的病理生理学机制研究具有深刻意义，对PI患者的临床指导、预测和判断提供重要参考。

现今，DTI已成为磁共振在脑科学领域研究中一种新型热门技术，能够清晰完整显示出脑白质神经纤维束的走行方向及空间分布特点。DTI在PI的临床实践应用中有着较高的价值，本研究结果为早期诊断和预防PI伴发精神类疾病提供帮助，DTI能精确测定出PI脑白质纤维束微观结构异常，为进一步深刻了解PI的神经生物学病理生理机制提供基础。本研究尚有许多不足，随着技术方法的不断发展，今后将进一步完善和解决。