多学科参与的1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟骨肉瘤患者的药学监护

俞慧敏,吴燕子,周国华,黄晓晖,流小舟，张 芳，张晏洁*

0 引言

甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)作为抗叶酸代谢的抗肿瘤药物,在骨肉瘤的治疗中通常采用8～12 g/m2的大剂量。MTX排泄延迟是该药的常见不良反应,发生率约为20%左右。目前国内外多数学者将MTX排泄延迟定义为给药后24 h血药浓度≥10.0 μM,48 h血药浓度≥1.0 μM,72 h血药浓度≥0.1 μM[1]。此外,由于MTX的体内代谢存在显著的个体差异,部分患者在进行常规的临床处置后仍会发生MTX排泄延迟,从而增加了急性肾功能损伤(Acute kidney injury,AKI)、骨髓抑制和肝功能损伤等不良反应的发生风险。我院骨肉瘤患者主要集中在骨科病区,而传统的医护管理模式难以为患者提供及时、优质的临床药学服务,同时临床医生在化疗患者药物管理的经验相对不足,导致HD-MTX患者排泄延迟发生率较高,相关不良反应时有发生,甚至导致死亡,严重影响疾病预后,增加治疗成本。针对上述临床问题,自2015年6月起,我院抗肿瘤临床药师与临床医生、护士共同搭建“医护药一体化”的治疗团队,制定了相关工作的标准化流程(Standard Operating Procedure,SOP)，通过多学科联合协同对行HD-MTX化疗的骨肉瘤患者进行“全流程,闭环式”的药学监护。相关工作开展以来,骨肉瘤患者HD-MTX化疗的规范性和安全性得到明显提高,患者的治疗费用及平均住院日也明显降低。现将临床实践中监护的1例HD-MTX排泄延迟致AKI患者的病例报道如下。

1 病例摘要

患者,男,13岁,因“右胫骨近端骨肉瘤”收住我科。患者于2019年2月无明显诱因出现右小腿近端疼痛,2019年5月5日外院MRI提示：右侧胫骨中上段及周围软组织病变,考虑骨肉瘤可能。患者于2019年5月10日行右胫骨近端占位切开活检术,术后病理提示“骨肉瘤(普通型)”。入院查体：体温37.2 ℃,体表面积(BSA)1.30 m2。右小腿近端前外侧可见长约5 cm手术切口,右膝关节活动受限。患者神志清楚,双下肢无肿胀。实验室检查：白细胞计数(WBC)8.64×109/L,血小板计数(PLT)210×109/L,血肌酐(Scr)28.9 μM,丙氨酸氨基转移酶(ALT)4 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)18 U/L,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因为CT杂合型。患者于2019年5月28日行HD-MTX化疗(10 g,d1,持续静脉滴住4.5 h),同时辅以止吐、护胃、护肝、水化和碱化等支持治疗。每日3次监测尿液pH,动态调整碱化医嘱,以维持化疗全程尿液pH>7.0。MTX输注结束4 h后予以亚叶酸钙(CF)25 mg静滴,q6h解毒。化疗当日输注MTX后患者出现Ⅱ级胃肠道反应,临时予甲氧氯普胺10 mg 静滴后症状缓解。化疗当日24 h液体入量3 000 ml,尿量3 170 ml,pH维持在7.0～7.5。化疗后第2日患者MTX 24 h血药浓度监测结果为56 μM,超过正常值上限5倍,提示出现MTX排泄延迟。治疗期间患者MTX血药浓度变化情况见图1。急查血常规、肝肾功能及电解质等指标：WBC 7.33×109/L,AST 65 U/L,Scr 83.3 μM,提示出现II级急性肾功能损伤。立即予以呋塞米20 mg静滴，并调整CF解救剂量为100 mg静滴,q3h,同时增加静脉水化量至4 000 ml,调整尿液pH监测频次至每日8次,必要时给予口服碳酸氢钠片。化疗后2～5 d严密监测患者MTX血药浓度,予以大剂量CF解救,呋塞米利尿,复方洗必泰漱口水预防黏膜炎及护胃、保肝、纠正电解质紊乱等支持治疗,24 h尿量约为6 000 ml,尿液pH均维持在7.0～8.0。化疗后第6日,患者MTX血药浓度降至0.615 μM,复查结果：PLT 98×109/L,Ccr 57.5 μM,将CF剂量调整为100 mg静滴,q6h,并给予人血小板生成素15 000 U ih升血小板。化疗后第7日,MTX血药浓度降至0.471 μM,调整CF剂量为25 mg静滴,q6h;化疗后第11日,患者MTX血药浓度降至0.08 μM安全范围,复查血象肝肾功能电解质等指标未见明显异常,患者病情好转,予以出院。随访21 d,未发生其他不良反应,下一周期化疗如期进行。

图1 患者治疗期间MTX血药浓度

2 HD-MTX的MDT工作模式

2.1 临床医生评估及治疗 入院后收集患者病史资料,完善专科检查,包括血常规、肝肾功能、MTHFR基因型及胸部CT等,根据患者情况制定MTX个体化给药剂量,同时严格按照我院《HD-MTX用药规范》进行治疗药物监测(Therapeutic drug monitor,TDM)并动态调整治疗方案。

2.2 专科护士护理 严格根据医嘱和用药规范进行MTX给药和CF解救,保证给药时间准确、输注速率达标;严格把握TDM标本采集时间,保证样本质量及报告及时性;每天3次记录患者出入量及尿液pH值,及时反馈给医生及临床药师。

2.3 临床药师药学监护 在化疗前联合实验室药师,准确快速地反馈基因检测与TDM报告结果：建立了基于全血扩增的MTHFR基因检测新方法,可在24 h内向临床出具基因检测结果,减少患者化疗等待时间;基于基因检测结果向医生提出MTX个体化剂量建议,并推荐相应水化及碱化用药方案;对患者及其家属进行用药教育,提高患者用药依从性;在化疗期间对医生化疗当日开具医嘱进行药物相互作用评估,提出用药建议;直接与病区护士对接,提高TDM转运速度,可在2 h内报告TDM结果,方便医生动态调整化疗医嘱;每日对患者出入量、尿液pH值和不良反应等情况进行评估,对TDM结果进行个体化解读,向医生提出用药建议,包括水化碱化量、CF解救方案、辅助用药方案的调整等；在化疗后对患者的不良反应进行随访,为患者提供用药咨询,完成患者药学监护记录,形成患者用药档案。

3 讨论

3.1 MTX排泄延迟的原因分析 MTX主要经肾脏排泄,其排泄延迟的主要机制为高浓度的MTX在肾小管结晶析出造成肾小管堵塞导致肾功能受损,主要表现为血清肌酐显著升高,水钠潴留所致的头面部、双下肢水肿,严重时可引起急性心力衰竭和肺水肿[2]。此外,MTX属于弱酸性药物,尿液pH每升高1.0,MTX及其毒性代谢产物溶解度可增加10倍[3]。因此,充分的水化和碱化对预防MTX排泄延迟至关重要。目前,国内外指南均推荐在化疗前一日即对患者开始进行充分水化及碱化,并维持化疗全程尿液pH值在7.0以上,24 h尿量达到2.5～3.0 L/m2。

MTX相关代谢酶及转运体的基因多态性与该药疗效和安全性具有相关性。其中,MTHFR是参与叶酸代谢的关键酶之一,该基因677位点C→T突变,可造成该酶体内活性的下降。Suthandiram等[4]的研究显示,MTHFR 677 TT型患者MTX用药后48 h的血药浓度明显升高,排泄延迟及相关血液毒性和肝毒性发生风险显著提高。另一项Meta分析结果表明,在杂合子变异基因型(CT)患者中，MTX输注48 h血药浓度超过1 μM的概率高于纯合子变异基因型(TT)患者,同时观察到CT型患者的平均消除时间长于野生型(CC)及纯TT型(CT型>TT型>CC型),但与平均消除时间相反,排泄延迟最长见于携带TT型的患者,而肾毒性的发生率在携带CT型的患者中最高,原因可能是MTX诱导肾毒性和其他因素相关,排泄延迟不是其唯一因素[5]。一项 Meta分析显示,MTHFR C677T与MTX的毒性有关,尤其是肾毒性、血液毒性、胃肠道毒性以及黏膜炎[6]。其中,与携带CC型的患者相比,携带TT型的患者发生血液毒性的风险最高,而CC型患者中肝毒性和需要治疗的口腔黏膜炎的发生率最高,考虑到该基因型患者的平均消除时间较短，排泄延迟发生率最低,因此,MTX血药浓度可能不是预测这一基因型患者MTX毒性的有效标志物。造成上述结果的可能原因是对TT型和CT型患者给予了足够剂量的CF补救治疗,从而否定了MTX诱导的毒性。目前,密切监测MTHFR C677T多态性个体的毒性指标可及时给予补救治疗,但尚未有明确的依据MTHFRC677T多态性调整MTX给药方案的研究。

该患者在入院时血肌酐为28.9 μM,肌酐清除率为198 ml/min,提示肾功能正常。自化疗前1日开始,每日予以患者碳酸氢钠注射液250 ml静滴,qd,每日予以2 500 ml左右静脉补液,3次/d监测尿液pH,结果均在7.0以上。该例患者化疗首日,入口液体量较少,而化疗所致胃肠道反应也造成一定的体液丢失,因此化疗首日24 h尿量未达标,这也是导致其发生MTX排泄延迟的重要原因。此外,该患者在用药前基因检测结果为MTHFR CT型,提示用药后不良反应风险较高,医生与药师进行充分沟通交流后，对其给药剂量进行了适当调整(7.7 g/m2),同时加强水化碱化以促进MTX排泄,加强化疗过程中的药学监护,以尽量减少其不良反应。

3.2 TDM指导下的CF个体化解救 HD-MTX化疗期间正确使用CF解救可以减少化疗药物对正常细胞的杀伤作用,尤其是在排泄延迟患者中,正确及时地调整CF解救方案对降低相关不良反应发生风险尤为重要。CF补救治疗的起始剂量范围为每次10～30 mg/m2,其中每次15、30 mg/m2的剂量方案最常用。但一项研究显示,从MTX输注后24 h开始,每6小时给予50 mg/m2CF,最高给药12次[7],高于我院使用的初始剂量为25 mg q6h的方案。目前国内外文献均推荐根据用药后MTX血药浓度结果来个体化调整CF解救剂量和频次[8-9],因此,医生、药师、护士紧密配合,在给药后的正确时间采集血液样本,从而为临床提供正确的参考依据,并严格遵照医嘱按时按量进行CF解救,直至血药浓度降至安全范围(<0.1 μM),具体调整过程如表1所示。亚叶酸钙补救治疗可能影响MTHFR 677CT和TT型患者MTHFR活性，进而导致排泄延迟的发生。此外,本文采用课题组前期在本院骨肉瘤患者人群建立的MTX的群体药代动力学(PPK)模型,如图1所示,以WINONLIN建立的MTX二房室模型预测该患者治疗期间的药时曲线,以期为临床安全用药提供参考。见表1。

3.3 药物相互作用的评估 药物相互作用是导致MTX排泄延迟的另一重要因素,部分肿瘤患者常用药物,如质子泵抑制剂、非甾体抗炎药、水杨酸制剂和某些抗生素等[10],可能影响MTX及其代谢产物的体内药代动力学过程，从而导致排泄延迟的发生。因此,该患者在化疗期间护胃药物的选择上,未选择临床常用的质子泵抑制剂，而选择对MTX排泄影响较小的H2受体阻滞剂罗沙替丁,从而最大程度地避免药物相互作用的发生。该患者在化疗期间发热，主要与肿瘤坏死释放致热因子相关,此外,化疗药物也可导致药物热的发生。临床药师建议避免使用非甾体抗炎药和水杨酸制剂等会降低MTX的肾脏清除率或与MTX竞争转运体结合位点的退热药物,最终经冰袋物理降温及适当补液后患者体温恢复正常。

表1 该患者住院期间血药浓度及相应CF解救剂量与频次

3.4 皮肤黏膜护理 MTX属于非周期特异性抗肿瘤药物,对口腔、消化道及皮肤黏膜等快速增殖的正常细胞也有较强的杀伤作用。研究表明，较高的血药浓度水平及较长的高浓度暴露时间是发生皮肤黏膜损伤的高危因素[11]。该患者化疗后10 d内血药浓度均处于安全范围以上,最高浓度达到正常上限5倍,具有较高的黏膜炎不良反应发生风险。因此在药物排泄延迟发生后,应加强患者口腔护理,每日进食后及睡前使用质软的刷具进行口腔清洁,每日3～4次使用抗菌漱口水含漱,防止病菌在口腔生长定植继发感染;患者穿着应质地柔软宽松,尽量减少皮肤摩擦,床单应保持整洁干燥,更换床单时动作轻柔，慎防皮肤破损;接受MTX治疗期间应尽量避免强紫外线照射,防止药物光敏作用发生。

3.5 联合心理干预 患者因MTX排泄延迟导致住院时间延长,且因静脉水化量大每日输液时间明显延长,患者及家属均对治疗及病情产生了焦虑、恐惧心理。临床药师为患者提供充分的药物治疗和不良反应处理知识;对提示病情好转的临床指标也应积极通过医生向患者及家属转达,进一步增强其治疗信心;针对该患者的沟通能力缺陷,临床护士也加强对其家属护理健康教育,提供科学的生活饮食宣教,使家属能够更好地配合治疗。

4 小结

骨肉瘤患者进行HD-MTX化疗后出现药物排泄延迟,可能导致严重的不良反应,造成住院时间明显延长甚至危及生命。本患者发生药物排泄延迟相关AKI后,临床药师联合医生和护士组成的多学科治疗团队对患者实施了科学合理的临床处置,通过充分的水化碱化处理,及时调整CF解救方案,避免治疗期间使用具有相互作用的药物,加强皮肤黏膜炎的预防护理等,患者的急性肾功能损伤逐步恢复,MTX药物浓度最终下降至安全范围,未发生严重化疗相关不良反应,最终顺利出院。