直肠癌术后播散性浅表性汗孔角化症一例并文献复习

邓司雯,程绍航,汪冉冉,许 静

0 引言

汗孔角化症(Porokeratosis,PK)是一种少见的慢性进行性皮肤角化不全性皮肤病,主要分为6种类型：播散性浅表性光化性汗孔角化症(DSAP)、播散性浅表性汗孔角化症(DSP)、掌跖点状汗孔角化症(PPPP)、掌跖合并播散性汗孔角化症(PPPD)、斑块型汗孔角化症(PM)和线性汗孔角化症(LP)[1]。DSAP是PK最常见的一种类型,多发生在常年受阳光暴晒的皮肤,而DSP临床表现与DSAP基本相同,两者的区别就在于DSP与光线照射无明显关系,且DSP多发生于小儿或者成年免疫功能低下的患者[2]。DSP在男女均可见,属于常染色体显性遗传病,但也存在部分散发病例,皮损可随时间数目增多,面积变大,患者常无主观症状,有少部分伴明显瘙痒[3]。皮损主要表现为中央萎缩凹陷,边缘角化过度,形似堤线状环形隆起皮损,主要组织学特征是皮损部位角化不全的角质形成细胞分布于角质层,并垂直向下堆积凹陷,形成圆锥形板层,角质层下方颗粒层减少或者消失,并且棘层和基底层可有空泡化,真皮下方有毛细血管扩张,伴有淋巴细胞浸润,乳头层可有嗜酸性粒细胞、胶样小体或淀粉样沉积物[4]。DSP需要与真菌感染性疾病、扁平苔藓、Bowen病、疣、银屑病等疾病相鉴别。根据患者病史、发病部位、皮损特点及病理结果诊断DSP并不困难,但是DSP发病率非常低,国内外的报道更是少见,本文就1例20年前曾行直肠癌根治术,术后原肿瘤一直未复发,但从10年前开始臀部、外阴及双股近端内侧逐渐出现播散性浅表性汗孔角化症的患者诊治过程并结合文献进行分析。

1 临床资料

1.1 病史 患者男,56岁,臀部、外阴及双股近端内侧黑褐色斑疹、斑片10年来我科就诊,患者10年前无明显诱因臀部出现10余个黑褐色斑疹,散在分布,未予重视,后皮损逐渐增多,累及外阴和双股内侧,且原有皮损逐渐变平并扩大成斑片,为求明确诊治遂于我科门诊就诊。患者病来皮损部位无自觉症状,饮食睡眠无明显改变,大小便如常。既往史：20年前于外院行直肠癌Miles手术,目前定期复查相关肿瘤指标未见明显异常,否认高血压、糖尿病及心脏病病史,否认肝炎结核病史,否认家族遗传史,否认其他手术史。

1.2 体格检查 臀部、外阴及双股近端内侧可见大量大小不等的黑褐色环形斑疹及斑片,边界清楚,部分皮损周围呈线形堤状角质性隆起,中央凹陷,有轻度萎缩,下腹部可见陈旧手术瘢痕,右下腹可见造瘘口在位。

1.3 实验室及辅助检查 真菌检查：臀部未见菌丝,未见荧光。血常规、凝血功能、肝肾功能、肠癌标志物(CEA、CA-199、CA724)均正常。皮肤病理检查：镜下所见：角质层显著角化过度,可见局部表皮凹陷处角化不全柱,其下方颗粒层消失,表皮轻度增生,真皮血管周围淋巴细胞浸润。病理诊断：符合汗孔角化症。

1.4 诊疗经过 结合患者发病部位、皮损特点及病理结果,临床诊断为：播散性浅表性汗孔角化症。治疗：云芝菌胶囊3粒,日2次口服,丙酸氟替卡松乳膏每天早上适量涂抹于皮损处(用2周停2周，间断涂抹),维A酸乳膏每天晚上适量涂抹于皮损处。治疗5周后,患者原皮损明显消退,颜色变淡,且无新发皮损。目前仍在随访中。患者治疗前后皮损情况见图1、图2,皮损组织病理见图3。

图1 患者治疗前皮损

图2 患者治疗后皮损

图3 患者皮损组织病理(HE 染色：A.40×,B.100×)

2 讨论

DSP的具体发病原因还不清楚,导致表皮细胞异常增殖的因素都可能有关。DSP尽管在临床表现及病理上与DSAP相似,但在染色体上对应的位点并不完全相同[3]。对1个DSP四代家系血液样本进行单核苷酸多态性(SNPs)高密度图谱的分析发现，DSP的1个重组基因事件发生于rs58085394和rs238533之间,该序列对应到染色体18p 11.3的2.7 Mb区域[5]。另一个位点则被定位到染色体12q 21.2～24.21上,包括了D12S326和D12S79之间的大约38 Mb区域[6]。但这两个位点均不是致病基因突变[6]。王久香等[7]对2例DSP家系研究得出,角质形成细胞HaCaT中PMVKc.412>T(p.Arg138*)突变是DSP家系的遗传基础,该基因突变导致皮损处角质形成细胞从颗粒层开始出现分化及凋亡异常,并且PMVK基因表达的酶正常功能受损,导致前体磷酸甲羟戊酸异常蓄积及下游产物胆固醇合成障碍,HaCaT正常生理功能难以维持,这可能与DSP发病密切相关。

有报道,p53不仅在恶性肿瘤高表达,在包括DSP在内的PK皮损角质层附近的角质形成细胞中也高表达,而正常皮肤和皮损角质层以下的角质形成细胞p53正常表达,提示p53在这两种疾病中可能起重要作用,这种特殊的过度表达导致皮损角质形成细胞的异常分化和凋亡[8-9]。

在非皮损部位及外周血中检测出染色体的不稳定性增加,DNA片段甚至整个染色体都更容易发生突变、重复或缺失,提示机体患恶性肿瘤风险性较正常人大大增加[9]。现已有少量DSP合并内脏肿瘤的报道,其中有合并直肠癌、食管癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌以及卵巢癌等,研究提示这些患者DSP的发病还可能与肿瘤及肿瘤治疗导致的免疫功能低下有关[10]。具体的机制可能是免疫监视功能的减弱,阻止了病理性角质形成细胞克隆被识别和免疫排斥,从而触发突变型角质形成细胞的增殖和发展[11]，并且皮损病情进展与免疫缺陷程度往往呈正相关[4]。DSP若出现炎症反应,更应进一步排查体内是否还存在肿瘤,部分患者肿瘤切除后,皮疹可得到控制,甚至消退,此时DSP更倾向视为副癌综合征,也有患者原发肿瘤切除后,皮疹未见明显好转,考虑与肿瘤恶性程度和分期、自身免疫功能抑制及化疗药物造成的免疫抑制有关[12-13]。

本例患者既往有直肠癌手术病史,术后规律复查未见复发,且DSP是在术后10年才发病,所以其DSP的发病与副肿瘤综合征关系不大。结合其发病部位十分罕见,位于外阴、臀部及双侧股部近端内侧,与原发肿瘤位置临近,考虑患者有染色体不稳定性,DSP发病可能与该部位相关基因突变或表达异常以及患者本身免疫处于抑制状态及免疫监视功能异常有关,但具体原因还有待进一步研究。

对DSP的治疗并没有系统的指南,大多的治疗方式都是以病例报道的方式呈现,现结合中外文献总结一些证实有效的方法。

Atzmony等[14]以发病机制为导向的治疗性研究发现,局部使用胆固醇和洛伐他汀能对基因突变引起的甲羟戊酸代谢通路受损起到替代缺陷终产物及防止潜在有毒前体累积的作用,提示该治疗可有效缓解DSP。维甲酸类药物在治疗角化异常性疾病中较为常用。Sakhiya等[15]对1例DSP采用口服阿维A治疗7个月后,皮损部位表现出较好的疗效。Irie等[16]则对1例无家族史,继发于慢性移植物抗宿主反应的DSP患者,在外用皮质类固醇及维生素D3制剂均无效之后,改用了阿维A,原皮损部分好转,并且阻止了新皮损发生发展,提示阿维A可以通过调节DSP表皮细胞终末分化而发挥一定的缓解作用。Shimizu等[17]对伴有严重瘙痒和炎症的DSP,采用外用双氯芬酸凝胶抗炎、口服阿维A酯,皮损得到有效控制。

邓婕等[18]对1例DSAP的治疗发现,口服阿维A治疗效果不佳,而改为口服异维A酸使皮损得到明显缓解,但两者同样有较强的不良反应,该方法同样适用于DSP。Park等[19]表示,维甲酸类药物外用刺激性较大,口服该类药物有导致皮肤干燥、血脂异常及肝脏毒性等不良反应,其中阿维A对胎儿有严重致畸性,而口服阿利维甲酸不良反应较小,且拥有更强的抗炎及调节免疫的功能,因此是一种可行的新型有效、有发展前景的治疗方法。

另外,谢璟等[20]使用维生素D衍生物卡泊三醇软膏治疗2个月后,皮损颜色较前变暗,部分变平,提示维生素D可能对DSP皮损的异常增殖及分化具有一定调节作用。徐小容等[21]则倾向于咪喹莫特乳膏外用调节免疫联合阿维A口服调节表皮增殖分化及抗炎的方案进行治疗。此外,糖皮质激素与他克莫司软膏或水杨酸制剂联用也能使部分患者皮损得到明显缓解[22]。一项对包括15例DSP在内的55例PK进行的研究,根据患者情况采用个体化治疗,发现皮损局部使用异维A酸、维生素D3及其衍生物、皮质类固醇、咪喹莫特、双氯芬酸凝胶或金丝桃素等,均能不同程度控制病情进展[23]。局部或系统使用抑制核酸合成的5-氟尿嘧啶同样可以缓解病情,但另一些研究发现在这个过程中,5-氟尿嘧啶能加重炎症反应[24]。对药物治疗效果不佳或者不愿意药物治疗的患者,予以二氧化碳激光、液氮冷冻及电灼疗法,部分患者能取得良好的疗效[25]。对于有发展为恶性肿瘤趋势的DSP则应该尽早手术、电灼、光动力或者激光治疗去除病灶[26]。

针对本文病例,给予患者口服免疫调节剂云芝菌胶囊、外用维A酸乳膏调节表皮增殖分化及联用糖皮质激素丙酸氟替卡松乳膏积极抗炎治疗,目前已随访5周,患者皮损逐渐好转。

DSP有恶变成鳞状细胞癌倾向,也有少数发展为基底细胞癌和黑色素瘤的报道,特别是病程较长、病变范围较大、处于免疫抑制的患者风险较高,所以这些患者应该得到积极的治疗及随访[22]。该患者目前治疗效果显著,后续治疗效果继续随访中。该病本身少见,此发病部位也很少见到,并且发病在原发肿瘤临床治愈10年之后,将这3个条件结合在一起的病例本文为首例报道,希望本例报道能深化该病的认知,丰富该病的诊疗。