替普瑞酮辅助奥美拉唑以及莫沙必利对反流性食管炎患者的临床治疗效果研究

汪 泓，刘兆云，曹中保

0 引言

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是一种胃食管反流病，指胃与食管交界处抗反流屏障功能障碍导致胃肠内容物反流入食管而引起远端食管黏膜红肿、糜烂，甚至溃疡形成的一种炎症性病变，RE与年龄、体重、吸烟饮酒史等因素有关，可引起胸骨后及上腹痛、烧心等，甚至永久性吞咽困难、出血等，严重影响患者的生活质量。有研究发现，RE的主要发病机制为食管蠕动能力和食管黏膜保护性屏障功能减退[1-2]。现多采用莫沙必利、盐酸伊托必利等胃肠促动力药以及奥美拉唑、氢氧化铝等抑酸药进行治疗，以促进食管、胃、十二指肠蠕动，加快酸性反流物排出，同时抑制胃酸分泌，进而控制病情。近年来，萜烯类胃黏膜保护剂替普瑞酮作为辅助药物逐渐应用于RE的治疗，且疗效较好[3-4]。本研究以在我院消化内科就诊的RE患者为研究对象，在奥美拉唑和莫沙必利治疗的基础上，给予替普瑞酮辅助治疗，以期为RE的临床治疗提供新思路，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年11月在我院消化内科就诊的RE患者共106例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组53例，所有患者均对治疗方案知情同意，本研究经医院医学伦理委员会同意。对照组男28例，女25例；年龄40～66岁，平均年龄(52.33±10.45)岁；病程0.2～7年，平均(3.21±1.51)年。观察组男26例，女27例；年龄41～68岁，平均年龄(52.71±10.33)岁；病程0.3～8年，平均(3.20±1.57)年；两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》中关于RE的相关诊断标准者[5]；②无胃肠手术史者；③临床资料完整；④对本研究所用药物无过敏史者。

1.3 排除标准 ①伴有其他胃肠道疾病者；②肝胆胰疼痛者；③烟酒嗜好者；④Barrett食管者；⑤消化道肿瘤者；⑥入组前1个月内经质子泵抑制剂或促胃肠动力药物治疗者。

1.4 治疗方法 对照组患者给予奥美拉唑肠溶胶囊(悦康药业集团有限公司，国药准字：H20056577，规格：20 mg×14粒)1次20 mg，1日2次，以及枸橼酸莫沙必利片(住友制药有限公司，国药准字：J20140149，规格：5 mg×10片)1次5 mg，1日3次。观察组患者则在此基础上加用替普瑞酮胶囊[卫材(中国)药业有限公司，国药准字：H20093656，规格：50 mg×20粒]，1次50 mg，1日3次。两组均治疗8周。

1.5 观察指标

1.5.1 表皮生长因子(Epidermal growth factor，EGF)水平 分别于治疗前、治疗4周后和治疗8周后采集两组患者空腹静脉血5 ml，离心分离取血清，-80 ℃保存至检测，采用ELISA检测血清EGF水平，其中试剂盒购自上海康郎生物科技有限公司。

1.5.2 环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)水平 分别于治疗前、治疗8周后，取食管远端距齿状线上3 cm组织标本，采用江莱生物科技有限公司生产的试剂盒检测COX-2水平，检测方法为链霉素抗生物蛋白-过氧化物酶免疫组化法。

1.5.3 症状消失时间及胃镜检查正常时间 治疗期间，根据患者口述烧灼感、反酸、反食、胸骨后灼痛等症状缓解情况对患者症状消失时间进行判断；每2周对患者进行1次胃镜检查，胃镜下患者黏膜溃疡、糜烂、食管狭窄等现象消失视为胃镜检查正常，由医护人员准确记录两组患者的症状消失时间及胃镜检查正常时间。

1.5.4 症状积分、胃镜积分以及生活质量评分对比 分别于治疗前、治疗8周后，根据患者临床症状进行症状评分，进行胃镜检查并评分，采用SF-36健康调查表进行生活质量评分。①症状积分：包括烧灼感、反酸、反食、胸骨后灼痛4个方面，根据患者临床表现由轻到重，依次记为0～2分，分数越高，病情越严重。②胃镜积分：食管远端黏膜表现正常记为0分；糜烂<2处，食管黏膜呈点状或条状发红记为1分；糜烂≥2处但未融合，食管黏膜呈条状发红记为2分；糜烂呈现非全周性融合，食管黏膜呈条状发红记为3分；糜烂呈全周性融合或形成溃疡，食管黏膜病变广泛记为4分。③生活质量评分：包括社会功能、情感职能、精神健康、生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康和活力8个方面，分数越高，生活质量越好[6]。

2 结果

2.1 EGF水平 对照组患者治疗8周后与治疗前比较，EGF水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗8周后与治疗4周后比较，EGF水平出现升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗8周后与治疗前比较，EGF水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组患者的EGF水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后与治疗4周后，观察组患者的EGF水平均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 COX-2水平 治疗前两组患者的COX-2水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后与治疗前比较，两组患者COX-2水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗8周后观察组患者的COX-2水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 治疗前后两组患者EGF水平对比(μg/L)

表2 治疗前后两组患者COX-2水平对比(μg/L)

2.3 症状消失时间及胃镜检查正常时间 观察组的症状消失时间及胃镜检查正常时间均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者症状消失时间及胃镜检查正常时间对比

2.4 症状积分、胃镜积分以及生活质量评分对比 治疗8周后与治疗前比较，两组患者的症状积分和胃镜积分均低于治疗前，而生活质量评分高于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组患者的症状积分、胃镜积分以及生活质量评分间的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后，观察组患者的症状积分和胃镜积分均低于对照组，而生活质量评分高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者症状积分、胃镜积分以及生活质量评分对比(分)

3 讨论

RE在胃食管反流病中的发病率占30%～40%，且多项流行病学调查表明其有上升的趋势[7-8]。EGF是一种多肽，与其受体结合后有效促进胃肠黏膜上皮增生以及上皮组织分化，是胃肠黏膜的天然促生长因子，在胃肠道疾病中发挥重要作用。研究发现，RE患者体内EGF含量减少，在动物及细胞模型中EGF水平下降则与黏膜修复能力下降有关[9-10]。本研究结果显示，治疗8周后，观察组患者的EGF水平均高于对照组，说明加用替普瑞酮可更加有效地改善EGF水平，进而改善患者的胃黏膜修复能力。替普瑞酮是一种疗效较好的黏膜保护剂，与奥美拉唑联用，可抑制胃酸分泌进而保护胃黏膜结构功能。替普瑞酮口服后可快速被胃肠道吸收，可促进一氧化氮合成，有效刺激细胞因子EGF的分泌，从而发挥较强的改善胃黏膜细胞再生增殖能力以及组织修复能力，并缓解胃黏膜损伤程度、增强胃黏膜防御能力等[11-13]。

COX-2在人体正常组织中鲜有表达，是一种催化花生四烯酸合成前列腺素的诱导型限速酶，各种理化因子刺激会诱导COX-2的过度表达，在RE组织标本的表达率高达88%左右，其过度表达胃肠道黏膜损伤加重，还可诱导细胞表面糖抗原的表达，抑制损伤细胞的凋亡。COX-2的代谢产物前列腺素还可抑制机体淋巴细胞的增殖等，使机体免疫监视能力降低，导致胃肠道炎症反应的产生与加剧[14-15]。本研究结果显示，治疗8周后，两组患者COX-2水平均降低，且观察组患者的COX-2水平低于对照组。奥美拉唑与莫沙必利联用虽然可在一定程度上抑制胃酸分泌，改善胃肠动力，但效果远不及加用替普瑞酮，但当其单独使用时抑酸作用较小，进一步说明替普瑞酮可作为一种良好的辅助性药物治疗RE[16]。

RE若得不到及时医治，将可能发展成为食管癌，严重威胁患者的生命健康安全。RE的发生可导致食管上皮细胞增生和修复能力减退，胃、十二指肠内酸性内容物及炎性因子对食管黏膜的刺激和损伤加重，胃排空延缓，进而导致酸性内容物反流和清除障碍，产生烧灼感、反酸、胸骨后及上腹痛等典型症状[17-18]。本研究结果显示，治疗8周后，观察组患者的症状积分和胃镜积分均低于对照组，而生活质量评分高于对照组，且观察组的症状消失时间及胃镜检查正常时间均低于对照组，说明替普瑞酮辅助治疗可有效改善RE患者临床症状，提高患者生活质量。原因可能是奥美拉唑是一种脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，转为亚磺酰胺，通过二硫键与壁细胞分泌膜中的质子泵巯基不可逆结合，抑制质子泵活性，且其可特异性分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中。已有大量研究证实，奥美拉唑具有较强、较持久的阻断胃酸分泌的作用[19]。莫沙必利则是一种选择性5-羟色胺4(5-Serotonin 4，5-TH4)受体兴奋剂，可兴奋5-TH4受体而刺激乙酰胆碱释放，提高食管下端括约肌的张力，是新一代促胃肠动力药，可发挥较强的增强食管、胃及十二指肠运动的作用[20]。所以二者联用可在一定程度上改善RE患者的临床症状，促进病情恢复，进而提高生活质量。本研究结果显示，治疗8周后与治疗前比较，两组患者的症状积分和胃镜积分均低于治疗前，而生活质量评分高于治疗前。此外，王新钊等[21]的研究发现，奥美拉唑联合替普瑞酮可减轻早期胃癌患者的腹痛等临床症状。替普瑞酮为疗效较好的胃黏膜保护剂，对各种因素引起的胃黏膜病变均有显著改善作用，辅助治疗RE时，可通过增加胃黏膜黏液层氨基己糖及磷脂含量、局部内源性前列腺素、胃黏膜血流量等，进而刺激胃上皮细胞的生长及组织的重建，加快受损上皮黏膜血管的修复，有助于改善RE患者的临床症状[22]。

综上所述，替普瑞酮辅助奥美拉唑及莫沙必利对RE具有较好的临床治疗效果，可在抑制胃酸分泌、改善胃肠道动力的基础上，改善EGF和COX-2的水平，进而促进胃肠道黏膜的修复，减少胃食管反流，缓解患者临床症状，值得临床推广与应用。