健肝颗粒联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期的临床疗效观察

李媛，龙富立，张衎，官志杰，姚凡，彭云鹤，舒发明，唐春回，郑艺，黄古叶*

(1.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530012; 2.广西高发传染病中西医结合转化医学重点实验室培育基地，广西 南宁 530023；3.广西巴马瑶族自治县民族医院，广西 河池 547500)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一种嗜肝病毒，可导致严重的肝脏疾病，包括急性和慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌[1]。乙肝肝硬化是目前亚洲最常见的疾病之一。根据WHO统计，目前全球约有2.5亿人患有慢性HBV感染，每年导致近100万人死亡[2]。报道称，由慢性乙肝发展成肝硬化的年发病率为2.1%～6.0%[3]。中药已成为临床治疗乙肝肝硬化的首选药物之一[4]。本课题组经过近15年的临床观察，开发出健肝颗粒组方，既往研究表明该方具有护肝、抗脂质过氧化物生成、抗肝纤维化等作用，且无明显不良反应，应用前景良好[5-6]。本研究拟选取乙肝肝硬化代偿期患者，临床应用健肝颗粒组方联合恩替卡韦进行治疗，通过检测并分析患者治疗前后肝功能、肝纤维化及肝脏硬度等指标变化，深入探究该组方治疗乙肝肝硬化代偿期的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月—2018年12月在广西中医药大学第一附属医院门诊及住院部就诊的乙肝肝硬化代偿期患者60例，其中男性36例，女性24例，平均年龄(40.6±11.8)岁，分为常规抗病毒治疗组(对照组)和健肝颗粒联合常规抗病毒治疗组(观察组)，每组30例。两组资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。经广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审查，并同意开展本项目研究(批件号：伦审2019-011-01)。

1.2 诊断标准

建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括：①临床提示存在肝硬化的证据；②病因学明确的HBV感染证据。入组患者均通过临床表现结合影像学诊断为肝硬化。

代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症。

1.3 纳入标准

①所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》及乙肝肝硬化代偿期诊断标准[7]；②入选患者对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并其他病毒感染，如：甲/丙/丁/戊型肝炎病毒、艾滋病毒、梅毒等；②合并酒精性肝病、重型脂肪肝及自身免疫性疾病；③寄生虫感染，接受手术、放化疗及免疫治疗的肝癌患者等。

1.5 治疗方法

对照组采用恩替卡韦治疗，0.5 mg/次，1次/d，观察组采用健肝颗粒联合恩替卡韦治疗，恩替卡韦0.5 mg/次，1次/d，健肝颗粒1包/次，2次/d，两组均治疗3个月。健肝颗粒组方：三七10 g，地龙10 g，半夏10 g，川芎10 g，白芍10 g，由广西中医药大学第一附属医院药剂科提供。

1.6 样本采集及保存

常规采集患者治疗前后于空腹状态下的外周静脉血4 mL，37 ℃静置30 min，待血液凝固后，3 500 r/min 4 ℃离心15 min，分离血清，标记后置于-80 ℃冰箱保存备用。

1.7 检测指标

根据使用说明，采用全自动生化仪检测患者治疗前后肝功能指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)和白蛋白(ALB)；放射免疫分析法检测肝纤维化指标：透明质酸(HA)、层连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PC Ⅲ)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)；使用Fibroscan(瞬时弹性成像系统Echosens Fibroscan 502，法国)检测肝脏硬度值。

1.8 疗效标准

在治疗结束后根据疗效标准进行疗效判定。其中，肝功能、肝纤维化指标和肝脏硬度值均恢复正常为“显效”；肝功能、肝纤维化指标和肝脏硬度值较治疗前下降50%以上为“有效”；达不到上述标准，肝功能、肝纤维化指标和肝脏硬度值较治疗前改善不及50%或反而加重，病情恶化为“无效”。

1.9 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能的变化情况

采用全自动生化仪检测对照组和观察组治疗前后的肝功能指标，结果显示，相较于治疗前，对照组和观察组治疗后的ALT、AST及TBil水平均明显下降，ALB明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；相较于对照组治疗后，观察组治疗后的ALT、AST及TBil水平均明显降低，ALB明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组乙肝肝硬化代偿期患者治疗前后肝功能变化

2.2 两组治疗前后血清肝纤维化指标的变化情况

采用放射免疫分析法检测对照组和观察组治疗前后的血清肝纤维化指标，结果显示，与治疗前比较，对照组和观察组治疗后的HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后的HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C均显著降低(P<0.05)，见表2。

表2 两组乙肝肝硬化代偿期患者治疗前后血清肝纤维化指标变化

2.3 对照组和观察组治疗前后肝脏硬度值的变化情况

使用Fibroscan检测对照组和观察组治疗前后的肝脏硬度值，结果显示，对照组和观察组治疗后的肝脏硬度值显著低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗后的肝脏硬度值显著低于对照组治疗后的水平(P<0.05)，见表3。

表3 两组乙肝肝硬化代偿期患者治疗前后肝脏硬度值变化

3 讨论

乙肝肝硬化是由HBV感染所引起的慢性、弥漫性肝损伤疾病。HBV感染后，持续的慢性肝损伤会导致瘢痕组织的形成，造成患者肝组织内大量细胞外基质沉积，产生不同程度的肝纤维化；随着病情进展，肝纤维化可进展为肝硬化[8]，致使肝脏组织结构被严重破坏，出现肝功能的失代偿，并最终导致终末期肝病、肝细胞癌和死亡。代偿期是乙肝肝硬化患者进展为失代偿期的早期阶段。据统计，乙肝肝硬化代偿期患者的5年生存率为80%～85%，而失代偿期患者仅为14%～35%[9]，表明对代偿期患者的早期诊断和治疗是阻断肝硬化病程发展的关键。

中医学认为，乙肝肝硬化属“黄疸”“胁痛”“瘀血”“积聚”等范畴，其病机主要为毒损肝络，气滞血瘀，湿浊积聚，郁而不达，而致毒、痰、瘀互结，日积月累，由实至虚，可致气血亏虚，最终导致肝硬化的发生发展。本课题组经过近15年的临床观察，研制出健肝颗粒组方，包含三七、地龙、半夏、川芎和白芍，是针对乙肝肝硬化的经验方。三七、川芎的主要功效为活血益气、去瘀生新、舒筋活络等；地龙可通经活络、清肺化痰；半夏具有燥湿化痰的作用，可镇咳、祛痰；白芍则具有柔肝止痛、平抑肝阳的功效，白芍与半夏联用还可在调畅气机的同时运化寒湿，防半夏温燥伤阴之弊；此外，川芎与白芍配伍，可行气养血。本课题组既往研究显示，健肝颗粒组方能有效改善大鼠肝纤维化病理损伤，降低炎症因子在肝组织中的表达，还可抑制肝脏脂质过氧化物的形成，疗效显著且无明显不良反应[5-6]，具有一定的临床应用价值。

大量研究已经证明，与肝纤维化直接相关的生物标志物有ALT、HA、LN和PC Ⅲ等，不仅可用于肝纤维化的早期诊断，还能反应肝纤维化及肝硬化的发生发展进程。ALT、AST、TBil和ALB是临床常用的肝功能监测的有效指标。ALT和AST水平升高可反映肝细胞损伤、变性、坏死程度。TBil与胆汁瘀积密切相关，其水平升高往往预示着肝功能损伤程度的加重。ALB大多于肝脏内合成，与炎症反应相关，其水平降低提示存在肝损伤。HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C是肝纤维化过程的产物，可反映肝脏胶原生成及纤维化程度。乙肝肝硬化患者可造成肝组织细胞外基质的大量沉积，引起肝纤维化和肝功能损伤，致使患者血液中HA、LN、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平升高。Fibroscan是一种可靠的无创技术，且测量结果与纤维化分期、ALT、AST和ALB等均有显著相关性，利用Fibroscan测量肝脏硬度是评估各种慢性肝病纤维化的有效工具[10]。Fibroscan进行肝脏硬度测定时，其硬度值越高，则反映肝脏弹性越低，肝硬化程度越严重。肝硬化的临床诊断指标也是反映药效的观察指标。研究发现，口服益肝化湿饮治疗乙肝肝硬化，其治疗效果、肝功能(ALT、ALB、TBil)、肝纤四项(HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C)指标变化明显优于对照组[11]。此外，应用益气活血中药治疗乙肝肝硬化代偿期患者，治疗后较治疗前的肝纤维化指标(HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C)均呈显著的下降趋势[12]。研究表明，慢性乙肝肝硬化患者经复方鳖甲软肝片治疗后，治疗组肝脏硬度值显著低于对照组，运用Fibroscan可动态监测药物疗效及病情进展[13]。

恩替卡韦是临床常用的抗病毒药物，可有效抑制HBV复制。本研究发现，应用恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期患者，可有效降低患者的ALT、AST、TBil、HA、LN、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平及肝脏硬度值，升高ALB水平，与既往研究结果一致。此外，本研究发现，乙肝肝硬化代偿期患者经健肝颗粒联合恩替卡韦治疗后，也可显著降低患者的ALT、AST、TBil、HA、LN、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平及肝脏硬度值，升高ALB水平，且健肝颗粒联合恩替卡韦治疗组的肝功能、肝纤维化和肝硬度指标变化均优于恩替卡韦组，表明健肝颗粒联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化，能显著改善患者临床症状，促进肝功能的恢复，逆转肝纤维化，具有一定的优越性，同时表明健肝颗粒安全有效，能有效改善患者肝功能和肝纤维化，具有一定的临床应用价值。

综上所述，乙肝肝硬化可造成严重的肝损伤。本研究应用健肝颗粒联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期患者，结果表明该疗法临床疗效显著，具有较好的抗肝纤维化作用，可有效改善患者的肝功能，降低肝脏硬度，值得在临床上广泛推广及应用。