白脂素和鸢尾素与急性缺血性脑卒中发病及颈动脉斑块的关系

王开开，侯 倩，杨晓莉，巨晓明

0 引 言

据统计，目前中国依然是脑卒中的重灾区[1]。缺血性脑卒中在中国卒中亚型中占比近70.0%，其TOAST分型以动脉粥样硬化型最为常见，具有高发病率、高致残率及高病死率的特点[2]。近年来研究发现，脂肪因子可以通过影响胰岛素抵抗及炎症反应直接或间接参与动脉粥样硬化的形成和进展，与缺血性脑卒中的发生密切相关[3-4]。本研究以动脉粥样硬化相关的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)为研究对象，探讨新型脂肪因子白脂素(Asprosin)、鸢尾素(Irisin)对AIS发生的影响，及其与AIS患者颈动脉斑块的关系，以期为AIS的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2021年3月至2021年9月青海省人民医院神经内科诊治的AIS患者为AIS组，以及同时期内本院体检的非AIS者作为对照组。AIS组纳入标准：①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018版制定的诊断标准[5]；②经头颅磁共振扩散加强成像(DWI)证实为发病72 h内；③年龄≥18岁，临床资料完整，并签署同意书。排除标准：①出血性脑卒中，TOAST分型中的心源性卒中及其他原因脑卒中；②患有各种类型心脏疾病、血液性疾病、急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、肿瘤、近期行较大外科手术或有严重外伤者；③研究前2周内服用过类固醇药物、免疫抑制剂等药物者；④妊娠妇女，患有精神疾病者；⑤临床资料不完整及无法配合者。对照组纳入标准：①年龄、性别无明显差异的本院体检人群；②既往未诊断卒中及未发生卒中相关症状；③研究相关的临床信息完整，并签署同意书。排除标准同AIS组。所有入选者均签署知情同意书。本研究经青海省人民医院医学伦理委员会审批通过(批准号：2021-71)。研究最终共入组受试者170例，其中男103例、女67例，年龄(64.72±9.94)岁。AIS组90例，男54例，年龄(65.88±11.81)岁；对照组80例，男49例，年龄(63.43±7.13)岁。两组在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2研究方法

1.2.1 临床资料收集研究入选当天记录受试者的性别、年龄、血压、腰围(男≥90 cm、女≥85 cm为腹型肥胖)、吸烟、高血压病史、2型糖尿病病史、血脂异常病史等信息。所有入组对象者均入院次日清晨空腹状态下采集肘静脉血，行相关化验检查，由青海省人民医院检验科使用相关检测仪器测定。收集糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反应蛋白(hsCRP)指标，测定空腹血糖(FPG)及餐后2 h糖耐量(2hPG)；分别计算TG/HDL、LDL/HDL。

1.2.2血清Asprosin、Irisin测定所有受试对象入院次日清晨空腹状态下采集肘静脉血5mL，离心获得血清后采用上海酶联生物科技有限公司进口抗体包被的人Asprosin、人Irisin酶联免疫吸附测定试剂盒，用双抗体一步夹心法分别测定所有受试者血清Asprosin、Irisin水平。所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.3颈动脉斑块测定应用本院飞利浦7C彩色多普勒超声诊断仪，由超声科专业医师对受试者判断颈动脉是否存在斑块及斑块性质。本研究中颈动脉斑块定义为局部隆起，突出于动脉管腔>0.5 mm或超过环绕颈动脉内中膜厚度(CIMT)值的50%或CIMT>1.5 mm。根据颈动脉斑块的声学特征，记作低回声、中等回声、强回声和混合回声，若存在2种以上性质的斑块按混合回声记录，将强回声和中等回声的斑块定义为稳定性斑块，低回声和混合回声的斑块定义为易损性斑块[6]。依据颈动脉斑块情况将AIS患者分为无斑块、稳定斑块、易损斑块3组。无斑块组25例，男16例，年龄(62.68±11.12)岁，前循环梗死17例、后循环梗死4例、多发梗死灶4例；稳定斑块组39例，男25例，年龄(67.00±11.31)岁，前循环梗死26例、后循环梗死4例、多发梗死灶9例；易损斑块组26例，男13例，年龄(67.27±13.02)岁，前循环梗死18例、后循环梗死5例、多发梗死灶3例。各组患者性别、年龄及梗死部位比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2 结 果

2.1 临床资料比较AIS组与对照组在高血压病、2型糖尿病、血脂异常及颈动脉斑块方面差异有统计学意义(P均<0.05)。AIS组收缩压、舒张压、FPG、2hPG、HbA1c、TG/HDL、LDL/HDL、hsCRP及CIMT水平高于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。AIS组血清Asprosin、Irisin水平均高于对照组，差异有统计学意义(P均<0.001)。见表1。

表 1 两组相关临床资料及血清Asprosin、Irisin水平比较

2.2Asprosin、Irisin与收缩压、糖脂代谢及炎症指标的关系绘制散点图发现，Asprosin与收缩压(r=0.604)、舒张压(r=0.422)、FPG(r=0.362)、2hPG(r=0.576)、HbA1c(r=0.369)、TG/HDL(r=0.514)、LDL/HDL(r=0.415)、hsCRP(r=0.649)均呈正相关(P均<0.001)；而Irisin与上述指标无明显线性相关关系。进一步将Irisin与上述指标绘制loess曲线发现，随收缩压、2hPG、TG/HDL、LDL/HDL及hsCRP水平升高，Irisin水平均呈先升后降的“U”型趋势。见图1。

2.3血清Asprosin、Irisin影响AIS发病的二元Logistic回归分析以有无AIS为因变量，分别以Asprosin、Irisin为自变量行单因素二元Logistic回归分析，发现Asprosin、Irisin为AIS发病的危险因素；进一步调整腹型肥胖、高血压病、2型糖尿病、血脂异常及hsCRP影响因素后，两者仍然是AIS发病的危险因素。见图2。

2.4AIS患者不同颈动脉斑块情况血清Asprosin、Irisin水平比较AIS患者血清Asprosin、Irisin水平在无斑块、稳定斑块及易损斑块3组间差异有统计学意义(P均<0.01)。血清Asprosin水平随AIS患者颈动脉斑块情况的恶化而增高(P<0.01)；而血清Irisin水平随AIS患者颈动脉斑块情况的恶化而减低(P<0.01)。见图3。

图 1 Irisin与收缩压、2hPG、TG/HDL、LDL/HDL及hsCRP关系的Loess曲线

图 2 血清Asprosin、Irisin影响AIS发病的二元Logistic回归分析

图 3 AIS患者不同颈动脉斑块情况血清Asprosin、Irisin水平比较

2.5血清Asprosin、Irisin影响AIS患者颈动脉斑块情况的有序Logistic回归分析以无斑块、稳定斑块及易损斑块为有序因变量，分别以Asprosin、Irisin为自变量行单因素有序Logistic回归分析，发现Asprosin为AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定的危险因素；而Irisin是AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定的保护因素。在调整腹型肥胖、高血压病、2型糖尿病、血脂异常及hsCRP影响因素后，Asprosin仍为AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定的危险因素，Irisin仍是AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定的保护因素。见图4。

图 4 血清Asprosin、Irisin影响AIS患者颈动脉斑块情况的有序Logistic回归分析

3 讨 论

脂肪组织所分泌的脂肪因子通过影响胰岛素抵抗及炎性反应在代谢紊乱所致的动脉粥样硬化中发挥重要作用，与AIS发病密切相关[4]。新型脂肪因子Asprosin是在新生儿型早衰症的研究中由Romere等[7]发现的一种禁食诱导的糖原生成蛋白激素，其在胰岛素抵抗、糖脂代谢、炎症反应及细胞凋亡等方面发挥重要作用[8]。目前多项研究均提示Asprosin与糖脂代谢障碍密切相关[9-11]。Moradi等[12]研究表明血清Asprosin能够增加患冠心病的风险。本研究首次发现AIS患者血清Asprosin水平高于对照组，是AIS发病的危险因素；同时，研究显示Asprosin与收缩压、2hPG、TG/HDL、LDL/HDL及hsCRP等均呈正相关，与既往有关研究结果一致[9-10, 13]。这说明Asprosin可能通过促进代谢紊乱及炎症反应参与AIS发病。此外，陈莎等[14]研究证明Asprosin对2型糖尿病引起的血管内皮损伤有保护作用，故推断血清Asprosin水平在AIS患者中升高不除外是对抗代谢紊乱及动脉粥样硬化的代偿性效应，有待深入研究。

2012年Boström等[15]报道了一种由肌细胞分泌的新肌肉因子，后来被命名为Irisin，并认定其也是一种新型脂肪因子[16]。Irisin能够改善胰岛素抵抗、减少胆固醇产生及抑制炎症反应，保护血管内皮并延缓动脉粥样硬化进程，在糖脂代谢紊乱及缺血性脑血管病中起到多种有利作用[16-17]。目前关于Irisin与AIS的研究结果并不一致。Kazimierczak-Kabzińska等[17]研究认为低Irisin水平增加患AIS风险；而Chen等[18]研究证明高Irisin水平是高血压相关卒中的危险因素。本研究显示，AIS患者血清Irisin水平明显高于对照组，并且是AIS发生的危险因素，与Chen等[18]研究一致。此外，本研究还发现随收缩压、2hPG、TG/HDL、LDL/HDL及hsCRP水平升高，Irisin水平均呈一个先升后降的“U”型趋势。Irisin作为一个连接代谢与脑血管疾病的指标，从其在代谢紊乱及动脉粥样硬化中的有利影响来看，Irisin可能通过抑制胰岛素抵抗及炎症反应在AIS发病中具有一定保护性代偿作用。

另外，本研究中AIS患者血清hsCRP水平高于对照组，与既往研究结果一致，说明AIS患者存在机体急性应激性炎症反应[19]；本研究显示Asprosin与hsCRP呈正相关，而Irisin随hsCRP水平升高呈先升后降的趋势，间接表明Asprosin、Irisin与AIS患者的急性应激炎症反应有关，Asprosin可能以促炎作用加重AIS患者的急性应激反应，而Irisin可能在AIS患者的急性应激反应中具有抗炎抑制性作用。

颈动脉斑块是预防和干预治疗AIS的重要标志。本研究通过分析Asprosin、Irisin与AIS患者颈动脉斑块的关系显示，血清Asprosin水平随AIS患者颈动脉斑块情况的恶化而增高，血清Irisin水平随AIS患者颈动脉斑块情况的恶化而减低，Asprosin是AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定的危险因素，而Irisin是AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定的保护因素，表明Asprosin、Irisin与AIS患者颈动脉斑块形成及进展密切相关。考虑原因为：①Asprosin、Irisin与糖脂代谢紊乱有关，影响颈动脉斑块形成及进展的多个危险因素；②Asprosin、Irisin作为炎症介质，可能通过参与氧化应激反应在炎性颈动脉斑块中发挥一定作用；③Asprosin、Irisin也可能参与血管周围脂肪组织由外向内的致颈动脉斑块过程[20]。

综上所述，AIS患者血清Asprosin、Irisin表达增高是AIS发病的危险因素；并且两者可能与AIS患者急性应激炎症反应有关。Asprosin、Irisin与AIS患者颈动脉斑块形成及不稳定密切相关。Asprosin是颈动脉斑块形成及不稳定的危险因素。Irisin是颈动脉斑块形成及不稳定的保护因素。检测血清Asprosin、Irisin在指导颈动脉斑块和AIS的预防及治疗中具有潜在价值。