苯乙胺类新精神活性物质及其代谢研究进展

2022-06-22翟文娅党永辉

中国司法鉴定 2022年3期

翟文娅，向平，乔正，党永辉，施妍

（1.司法鉴定科学研究院上海市法医学重点实验室上海市司法鉴定专业技术服务平台司法部司法鉴定重点实验室，上海200063；2.西安交通大学法医学院，陕西西安710061）

苯乙胺类（Phenethylamines）是最常见的新精神活性物质（New Psychoactive Substances,NPS）种类之一，是在苯乙胺的结构基础上进行修饰，并与苯乙胺作用相类似的一类物质，具有兴奋与致幻的双重作用。这类物质的衍生物种类繁多，滥用形势日趋严峻，严重威胁个体健康和公共安全。根据2017年United Nations Office on Drugs and Crime发布的World Drug Report，苯乙胺类新精神活性物质已成为继合成大麻素和合成卡西酮类之后的第三大合成类毒品。

麦司卡林（Mescaline）是苯乙胺类新精神活性物质的原型，又名三甲氧苯乙胺，于19世纪末期由化学家Arthur Heffter首次从仙人掌中分离出来的具有致幻作用的物质。随后，研究学者于20世纪中期对麦司卡林的结构改造活动逐渐活跃起来，涌现了大量具有苯乙胺母核结构的致幻剂。具有致幻性的苯乙胺类新精神活性物质主要与5-羟色胺（Serotonin,5-HT）受体相互作用，尤其对5-HT2A受体的亲和力最高。除此之外，5－HT还与肾上腺素能、多巴胺能和组胺能受体等其他单胺能靶点相互作用，但作用力相对较弱。由于苯乙胺类新精神活性物质结构灵活多变，其危害性远远高于传统类型的毒品，如N-（2-甲氧基苄基）-2-（2,5-二甲氧基-4-碘苯基）乙胺[2-（4-Iodo-2,5-dimethoxyphenyl）-N-（2-methoxybenzyl）ethanamine,25I-NBOMe]在毫克水平以下就具有强效活性，且致幻效果仅次于麦角酸二乙基酰胺（Lysergic Acid Diethylamide,LSD），不良反应与其他经典迷幻药物相比亦更多。低剂量摄入苯乙胺类新精神活性物质后主要产生兴奋作用，而高剂量摄入后则产生强烈的致幻作用。若一次大量使用，则会导致出现体温过高、心动过速、血压上升等急性症状，甚至可能引发抽搐、昏迷、脑水肿、多器官功能衰竭等严重不良反应。而长期滥用此类物质则会导致多巴胺能神经元发生退行性病变，使滥用者精神错乱，出现妄想和抑郁等症状。近年来，由于苯乙胺类新精神活性物质的滥用情况日益严重，由该类物质引发的中毒及死亡案例也在不断增多，有研究表明，在滥用NPS的临床病例中苯乙胺类所占比重高达28.4%。

新精神活性物质的代谢和转化可显著影响其药理和毒理活性，由于新精神活性物质可转化为毒性、活性或非活性代谢物，对人体的影响还未可知，因此明确其代谢过程是法医毒理学领域不可或缺的一部分，同时对于识别非法滥用新精神活性物质案件中生物样本中的原体物质及其代谢物具有重要的作用。目前，苯乙胺类新精神活性物质种类已达上百种，随着其结构的不断演变，体内代谢过程也发生了相应的变化。全面认识苯乙胺类新精神活性物质的代谢和转化过程，对此类物质的滥用监测和分析检测具有关键性的作用。因此，本文针对苯乙胺类新精神活性物质的结构、分类及其相关的代谢模型、代谢物分析方法、代谢产物鉴定等方面进行综述，以期为新型苯乙胺类物质的毒理学研究评价及司法实践活动中此类物质的鉴定分析提供可靠的数据支撑。

1 结构与分类

根据化学结构特点，苯乙胺类物质大致分为二甲氧基苯乙胺类衍生物和苯丙胺类衍生物两大类。二甲氧基苯乙胺类衍生物具有苯乙胺骨架结构，在苯环的2位和5位包含2个甲氧基，又被称为2C系列化合物。根据苯环上4位取代基的不同，2C系列化合物可分为卤素取代、烷基取代、烷基硫基取代及其他取代。20世纪70年代，美国著名化学家Alexander Shulgin通过对麦司卡林进行结构修饰，合成了2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺（4-Bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine,2C-B），这是最早合成的2C系列化合物。苯丙胺类衍生物是以苯丙胺为基本骨架、苯环或侧链有取代基的一类化合物，如2-氟苯丙胺[1-（2-fluorophenyl）propan-2-amine,2-FA]，4-氟甲基苯丙胺[N-Methyl-1-（4-fluorophenyl）propan-2-amine,4-FMA]，6-氯-3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺[N-Methyl-（6-chloro-3,4-methylenedioxyphenyl）propan-2-amine,6-Cl-MDMA]等。当取代基位于苯环上时具有较强的致幻作用，而当取代基位于侧链时则具有较强的神经兴奋作用。

除了2C系列化合物和苯丙胺类衍生物外，苯乙胺类新精神活性物质还包括其他类化合物，如2,5-二甲氧基苯丙胺（DOX）类的1-（2,5-二甲氧基-4-氯苯基）-2-丙胺[1-（4-Chloro-2,5-dimethoxyphenyl）propan-2-amine,DOC]，N-苄基取代的NBOMe、NBOH和NBF衍生物，以及包括苯并二呋喃核的2CFLY系列药物，如2-（4-溴-2，3，6，7-四氢呋喃[2，3-f][1]8-苯并呋喃基）乙胺[2-（4-bromo-2，3，6，7-tetrahydrofuro[2，3-f][1]benzofuran-8-yl）ethanamine，2C-BFLY]，而这些化合物在本质上也属于2C系列化合物和苯丙胺类化合物的延伸。

2 代谢模型

在法医学和临床毒理学领域，通常采用体外代谢模型和体内代谢模型来研究药物的代谢。在体外代谢研究中，最常使用的酶制剂是肝微粒体（Liver Microsomes），其可在短时间内对代谢物质进行估计。在体内代谢研究中，由于道德伦理的原因不能在人体内进行受控的新精神活性物质的代谢研究，因此在体内的代谢通常使用大鼠进行研究。

2.1 体外代谢模型

2.1.1 肝微粒体模型

肝脏是药物代谢及生物转化的重要场所，其中肝微粒体是促进药物生物转化的主要部分。肝微粒体是肝细胞除去线粒体细胞器及破碎的细胞膜后得到的内质网碎片，内含多种与代谢相关的酶，包括细胞色素P450（cytochromeP450,CYP450）酶系统、葡萄糖醛酸转移酶（Uridine Diphosphoglucuronosyl Transferases,UGTs）和酯酶等。肝微粒体代谢模型常被用于苯乙胺类新精神活性物质的体外代谢研究，BOUMRAH等采用人肝微粒体（Human Liver Microsomes,HLMs）模型和超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱技术对25B-NBOMe的代谢物进行预测，共鉴定出21种代谢物，包括12种CYP代谢物和9种UGT代谢物，主要发生的代谢反应为O-脱甲基化、羟基化、N-脱烷基化和葡萄糖醛酸化，且这些代谢物与Metabolynx代谢软件所预测的代谢物结果一致。POKLIS等利用小鼠肝微粒体模型对25I-NBOMe的代谢方式进行了模拟预测，共检测出8种Ⅰ相代谢产物和7种Ⅱ相代谢产物，同时对2例25I-NBOMe中毒患者的尿液进行分析验证，发现2位O-脱甲基化的代谢产物在小鼠肝微粒体和人体尿液中响应极强，并推荐将其作为25I-NBOMe的主要生物标志物。

肝微粒体体外代谢模型现已成为预测药物体内代谢途径的热门模型，具有快速简便、不需消耗大量样品和实验动物、可排除体内诸多干扰因素的优点，且代谢转化率较高。有研究表明，药物在肝微粒体中的生物转化率均高于在人体和原代肝细胞中的生物转化率。利用肝微粒体进行苯乙胺类新精神活性物质的体外代谢研究，可排除体内代谢的各种影响因素，客观地反映药物代谢的相互作用，并在较短时间内对新出现的苯乙胺类新精神活性物质作出初步的代谢情况判断。

2.1.2 人肝细胞模型

肝脏由肝细胞组成，从肝脏中可分离得到形态完整、体外代谢活性高的肝细胞。在药物代谢研究中，与其他体外代谢实验模型相比，肝细胞的行为通常更接近肝脏，具有完整的、连续的、生理水平的所有酶和辅助因子，可代表一个独立的系统发挥生物转化的作用。人肝细胞被认为与真实的体内代谢有最好的相关性，且其在测定取代苯乙胺的代谢方面表现出较好的功能性。KIM等通过人肝细胞模型模拟了2C-B的N-氟苄基取代物2-（4-溴-2,5-二甲氧基）-N-（2-氟苄基）乙胺[2-（4-bromo-2,5-dimethoxyphenyl）-N-（2-fluorobenzyl）ethanamine,25B-NBF]在人体内的代谢情况，采用液相色谱-高分辨质谱进行分析后得到了多达33种代谢物，其中经人肝细胞孵育后的主要代谢产物是2C-B，此外还有羟基化、O-脱甲基化、双O-脱甲基化、半胱氨酸结合、葡萄糖醛酸化、硫酸化和乙酰化等代谢物。WOHLFARTH等利用人肝细胞模型研究了NBOMe系列化合物中的25C-NBOMe和25I-NBOMe的体外代谢，在该研究中，25C-NBOMe和25I-NBOMe分别鉴定出21种代谢物和14种代谢物，其代谢途径相似，主要通过O-脱甲基化、双O-去甲基化和羟基化反应进行代谢，结果可与小鼠和人体尿液中的代谢产物较好的匹配。此外，还发现5位O-脱甲基化代谢物占主导地位，这与POKLIS等的研究中2位O-脱甲基化代谢物在小鼠肝微粒体和人体尿液中的浓度最高不一致，这可能是由于个体差异性以及样本数量较少而造成的结果。

人肝细胞在体外代谢模型中被认为是识别发生在人体中的个体生物转化的金标准，相对于肝微粒体而言，能够更系统准确地反映药物在人体内的代谢情况，且目前肝细胞冷冻保存技术已成熟，是研究苯乙胺类新精神活性物质在体内进行生物转化的理想模型。但该模型在实验中存在一定的局限性，如冷冻保存的肝细胞在解冻过程中由于细胞溶解而有一定的损失，其附着率也会降低，进而影响实验结果。

2.2 体内代谢模型

2.2.1 大鼠实验模型

动物体内代谢实验直接以活体动物为研究载体，经历了药物从吸收、分布到代谢、排泄的完整过程，常被用于研究药物在体内的药效学作用和药代动力学，研究结果更接近于人体内的真实情况。体内代谢模型常采用大鼠作为研究对象，但由于物种差异，其体内代谢模式与人体之间也会存在一定的差别。如CASPAR等通过LC-HR-MS/MS发现25I-NBOMe在大鼠和人体内的代谢途径并不完全一致，主要发生的反应为O-脱甲基化、双O-脱甲基化、羟基化以及葡萄糖醛酸化和硫酸化，其中单羟基化代谢物有5种，但仅有一种代谢物同时出现在大鼠和人体中，这可能是由于两者在代谢酶组成以及代谢速率方面具有一定的差异所造成的。THEOBALD等对2C-E在大鼠体内的代谢情况进行研究，大鼠尿液经葡萄糖醛酸酶、芳香基硫酸酯酶水解和衍生化处理后，利用气相色谱-质谱技术分析共得到33种Ⅰ相、Ⅱ相代谢物，其主要的代谢途径包括O-脱甲基化、N-乙酰化、乙基侧链羟基化、脱氨基还原成相应的醇或氧化成相应的酸。

大鼠体内代谢模型为现有的代谢数据提供了额外的数据支撑，可得到极为丰富的代谢物数据，为苯乙胺类新精神活性物质在人体内的代谢提供参考标准。同时，在研究大鼠体内代谢时还可观察到化合物对其行为和状态的影响，从侧面反映出苯乙胺类物质是否对动物产生生理作用影响。

2.2.2 秀丽隐肝线虫模型

秀丽隐肝线虫（Cunninghamella elegans,C.elegans）是一种新型的体内代谢模型，具有大多数Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的酶，能够促进羟基化、羧酸化、N-脱烷基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化等反应，与人体代谢有极高的相似性。目前，采用秀丽隐肝线虫进行苯乙胺类新精神活性物质的体内代谢研究较少，根据GRAFINGER等报道在该微生物模型中共检测到14种25D-NBOMeⅠ相代谢物、11种25E-NBOMeⅠ相代谢物和9种25N-NBOMeⅠ相代谢物，主要的生物转化反应包括氧化脱氨、氧化N-脱烷基化与羟基化结合、氧化O-脱甲基化与羟基化结合、仲醇氧化以及单羟基化和双羟基化，这些反应也被证实同样发生在HLM中，并通过液相色谱-高分辨串联质谱（Liquid Chromatography High Resolution Tandem Mass Spectrometry,LC-HRMS/MS）分析发现这3种化合物的代谢途径基本相似，并首次在秀丽隐肝线虫模型中鉴定出了25X-NBOMe类化合物的N-氧化物和羟胺代谢物，进一步补充了25X-NBOMe类化合物的代谢方式和特征。

微生物模型具有成本低、操作简单、放大能力强、可进一步减少动物使用量等优点，且秀丽隐肝线虫的培养较为简单，所需空间小可同时进行多组实验，寿命和世代时间也较短，有利于缩短实验周期，是评估苯乙胺类新精神活性物质体内代谢的潜力模型。目前，尚未见苯乙胺类新精神活性物质中其他化合物在秀丽隐肝线虫模型中的代谢报道，该类模型中的代谢物在真实人体尿液中的验证仍是空白。因此，未来可对秀丽隐肝线虫模型进行更多化合物的体内代谢研究，并与人体尿液中的代谢物进行对比分析，以提供更为可靠的代谢标志物。

体内外代谢模型可成功预测苯乙胺类新精神活性物质在人体内的代谢情况，获得丰富的代谢产物数据。在体外代谢中，肝微粒体模型的应用日益广泛，不同于肝细胞需要专业的培养技术，其操作简便，且生物转化率也比原代肝细胞高。体外代谢研究可迅速解决新型的苯乙胺类新精神活性物质物质的代谢问题，但无法客观反映人体内的代谢情况。而体内代谢研究虽然较体外研究可能成本更高、耗时更长，但可以更接近真实的人体内代谢情况。用于研究苯乙胺类新精神活性物质的体内代谢模型多为大鼠，该模型能够进行可控的代谢实验，提供苯乙胺类新精神活性物质的代谢标志物，但由于物种差异性，最终结果可能与人体真实的代谢存在一定的差别。上述体内外代谢模型各具优势和劣势，这就要求研究人员根据其代谢理论知识和实际实验条件合理选择代谢模型，各模型间相互支持和补充，以完善苯乙胺类新精神活性物质在人体内的代谢数据。

3 代谢物分析方法

常见的用于苯乙胺类新精神活性物质代谢物的分析方法主要是气相色谱-质谱法（Gas Chromatography Mass Spectrometry,GC-MS）和液相色谱-高分辨质谱法（Liquid Chromatography High Resolution Mass Spectrometry,LC-HRMS），两者均可对提取物中的目标化合物进行定性及定量分析，为代谢物的鉴定提供丰富信息。但由于GC-MS的检测灵敏度相对较低，且应用范围有限，近年来LC-HRMS已成为表征苯乙胺类新精神活性物质及其代谢物结构的首选方法。

3.1 气相色谱-质谱法

GC-MS具有气相色谱的高分离能力和质谱的高鉴别能力，且包含集成的标准质谱库，是分析和确证生物样品中代谢产物的有力工具。GC-MS大多使用氦气作为载气，程序升温分离具有挥发性和热稳定性较佳的物质，而对于极性较强、不易挥发的苯乙胺类新精神活性物质则通常需要衍生化处理后再进行分析。KANAMORI等采用GC-MS对2C-I和2C-B的代谢情况进行了系统研究，对2C-I代谢物进行了戊酰基衍生化处理，并通过合成代谢物与大鼠尿液中的代谢物在GC-MS中的保留时间和质谱图进行对比，确定了2C-I在大鼠体内经历了O-去甲基化、N-乙酰化、脱氨基后氧化成相应的羧酸的代谢途径；而对大鼠肝细胞中2C-B及代谢物进行正丁酰衍生化处理后，经GC-MS鉴定分析，结果表明2位O-脱甲基化2C-B和羧酸衍生物是2C-B在大鼠肝细胞培养中的主要代谢物。

3.2 液相色谱-高分辨质谱法

目前，LC-HRMS是代谢物鉴定工作中最常用的强有力手段，该方法不受GC-MS中样品挥发性和热稳定性的限制，具有更高的灵敏度和稳定性，且适用范围更广泛。HRMS进行质量的精确测量，可同时采集多个组分的一级质谱和二级质谱数据，并预测其元素组成，为代谢物的化学结构推断提供可靠的数据信息。苯乙胺类新精神活性物质代谢物HRMS鉴定方法中使用较多的是静电场轨道阱质谱（Orbitrap-MS）和飞行时间质谱（TOF-MS），且大多数与离子阱或四级杆相串联以提高其性能。

CASPAR等采用LC-HRMS对25B-NBOMe和25C-NBOMe代谢物进行了鉴定分析，在人体和大鼠体内代谢模型中共得到66种25B-NBOMe代谢物和69种25C-NBOMe代谢物，2种NBOMe衍生物主要通过O-脱甲基化、双O-脱甲基化、羟基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化进行代谢，与先前研究25I-NBOMe在人体和大鼠体内的代谢途径相一致。WAGMANN等通过LC-HRMS/MS对2C-EFly、2C-EF-Fly和2C-T-7-Fly在大鼠尿液及人肝S9组分中的代谢物进行分析，采用TF Accucore Phenyl Hexyl色谱柱（100 mm×2.1 mm,2.6μm）进行分离，流动相A为含0.1%（体积分数，下同）甲酸的甲酸铵水溶液，流动相B为含0.1%甲酸和1%水的乙晴/甲醇（50∶50，体积分数）溶液，共初步鉴定出32种代谢物，主要代谢步骤包括羟基化和N-乙酰化。表1总结了不同代谢模型中苯乙胺类新精神活性物质代谢产物的分析方法。

表1 苯乙胺类新精神活性物质代谢物的分析方法

续表1

4 代谢物鉴定

药物的代谢反应通常分为Ⅰ相代谢反应（包括氧化、还原、水解反应等）和Ⅱ相代谢反应（葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、甘氨酸结合等），经过这两个阶段后，药物被代谢为水溶性较高的物质并排出体外。目前，已研究的苯乙胺类新精神活性物质所发生的代谢反应主要为O-去甲基化、N-乙酰基化、脱氨基成醛后进一步被氧化成酸或被还原为相应的醇，参与代谢的酶主要包括细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzyme,CYP）和单胺氧化酶（Monoamine Oxidase，MAO）。图1总结了常见的2C系列化合物和苯丙胺类衍生物的代谢途径。

图1常见的2C系列化合物和苯丙胺类衍生物的代谢途径

4.1 2C系列

2C系列化合物的代谢反应主要包括苯环上2位或5位甲氧基的O-脱甲基化，N-乙酰化或脱氨基反应后氧化成醛，再氧化成相应的羧酸或还原成相应的醇。在大鼠和小鼠的体内代谢研究中还发现了侧链羟基化的反应，如THEOBALD等研究2C-D和2C-I在大鼠体内的代谢过程时发现这2种物质侧链处均有被羟基化的现象。在2C-T-2或2C-T-7等含硫的2C化合物中也会发生磺化或亚磺化反应。II相代谢反应为部分葡萄糖醛酸化或硫酸化和N-乙酰化，具体的代谢途径见图1（a）。其中，MAO-A和MAO-B是参与脱氨反应的主要代谢酶，对于2C-D、2C-E、2C-T-2和2C-T-7，CYP2D6也有参与，但参与程度较小。

CARMO等研究了2C-B在小鼠体内的代谢情况，发现在小鼠尿液中的主要代谢物是4-溴-2，5-二甲氧基苯乙酸。氧化脱氨生成苯乙酸代谢物和2-（4-溴-2,5-二甲氧基苯基）乙醇可能是2C-B代谢的最重要途径，这与麦司卡林的主要代谢途径相一致。除此之外，该研究者还发现在小鼠动物模型中除了先前在人和大鼠中的氧化脱氨和去甲基化代谢途径外，苯乙酸代谢物的β-羟基化以及与甘氨酸的偶联产物也都发生在小鼠体内，也进一步补充了2C-B的代谢信息。2C-T-2在大鼠体内主要有4种代谢产物，代谢途径与2C-B相类似。第一种途径是2C-T-2通过脱氨基形成醛代谢物，随后被还原或氧化为相应的醇和羧酸代谢物；第二种途径是2C-T-2形成2-（2-氨基-乙基）-5-乙硫基-4-甲氧基苯酚和5-（2-氨基-乙基）-2-乙硫基-4-甲氧基苯酚，随后氨基乙酰化生成最终代谢物1-乙酰氨基-2-（2-羟基-4-乙硫基-5-甲氧基苯基）-乙烷[1-acetoamino-2-（2-hydroxy-4-ethylthio-5-methoxyphenyl）-ethane]和1-乙酰氨基-2-（2-甲氧基-4-乙基磺胺基-5-羟基苯基）-乙烷[1-acetoamino-2-（2-methoxy-4-ethylsulfanyl-5-hydroxyphenyl）-ethane]。

4.2 苯丙胺类衍生物

20世纪60年代已有研究表明，苯丙胺及苯丙胺类似物在人体内基本以羟基化的苯丙胺即苯丙醇胺（Phenylpropanolamine,PPA）氧化脱氨为苯丙酮后再氧化成苯甲酸为代谢途径。而甲基苯丙胺的结构类似物以及1-（2-噻吩基）-N-甲基-2-丙胺[N-Methyl-1-（thiophen-2-yl）propan-2-amine,MPA]在人体内的代谢主要是N-脱甲基和β-羟基化产物。苯丙胺类衍生物的I相代谢产物可进一步与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合后随尿液排出体外，常见的代谢反应见图1（b）。由于苯丙胺类衍生物取代基位置及种类的不同，在代谢过程中CYP酶所发挥的作用也不一样，在体外代谢实验中已证实CYP2D6与对甲氧基苯丙胺（p-Methoxyamphetamine,PMA）和对甲氧基甲基苯丙胺（p-methoxymethamphetamine,PMMA）的O-脱甲基化有关，除此之外，该酶还可催化甲基苯丙胺及其类似物的N-脱甲基化反应。

与传统苯丙胺类衍生物结构不同的呋喃类苯丙胺衍生物所发生的代谢反应主要在呋喃环上。WELTER等通过GC-MS和LC-HR-MS对大鼠尿液中的1-（5-苯并呋喃基）-2-丙胺[1-（benzofuran-5-yl）propan-2-amine,5-APB]、1-（5-苯并呋喃基）-N-甲基-2-丙胺[N-Methyl-1-（benzofuran-5-yl）propan-2-amine,5-MAPB]及其位置异构体1-（6-苯并呋喃基）-2-丙胺[1-（benzofuran-6-yl）propan-2-amine,6-APB]、1-（6-苯并呋喃基）-N-甲基-2-丙胺[N-Methyl-1-（benzofuran-6-yl）propan-2-amine,6-MAPB]的代谢物进行鉴定，研究发现5-APB上的呋喃开环后氧化生成相应的羧酸，主要代谢产物为3-羧甲基-4-羟基苯丙胺，5-MAPB的主要代谢物为5-APB（N-去甲基代谢产物）和3-羧甲基-4-羟基甲基苯丙胺，而6-APB和6-MAPB的代谢经历了同样的变化，6-APB主要代谢为4-羧甲基-3-羟基苯丙胺，6-MAPB主要代谢为6-APB（N-去甲基代谢物）和4-羧甲基-3-羟基甲基苯丙胺。其中，参与5-MAPB和6-MAPB中N-去甲基化反应的CYP同工酶主要是CYP1A2、CYP2D6。

4.3 DOX系列

DOX系列化合物具有苯丙胺主链结构，在结构上也与2C系列化合物相似，其主要代谢方式和途径可参考图1。DOX化合物根据4位取代基的不同，代谢产物稍有不同。在大鼠尿液中氯代和碘代的2,5-二甲氧基苯丙胺主要发生甲氧基的O-脱甲基化反应，甲基取代的2,5-二甲氧基苯丙胺类似物通过氧化脱氨和脂肪族羟基化代谢，而溴代的2,5-二甲氧基甲基苯丙胺衍生物则通过上述反应的组合被广泛代谢，这可能是由于取代基的不同影响了物质的化学性质。部分代谢物以葡萄糖醛酸化或硫酸化结合物的形式排泄出来。在体外代谢的酶动力学研究中发现，只有少量的代谢物形成，CYP2D6参与了DOX化合物主要代谢物的形成。目前，人体内代谢研究相关报道较少，在BERÁNKOVÁ等的研究中检测到中毒者尿液中的DOB代谢物主要是2-O-和5-O-脱甲基化代谢物。的整类列管，衍生性极强的苯乙胺类新精神活性物质或将更加泛滥，形势更加严峻，给公众的健康和安全带来巨大的风险。由于新出现的苯乙胺类物质种类繁多，结构多变，不同苯乙胺类物质的体内代谢与其结构有着密切的关系，因此，本文根据苯乙胺类新精神活性物质的结构和分类系统研究了该类物质的相关代谢模型、代谢物分析方法、代谢物鉴定等方面，以期为新出现的苯乙胺类物质的代谢预测提供依据。

4.4 NBOMe类化合物

目前，关于N-苄基取代的NBOMe衍生物的代谢研究逐渐增多，该类物质发生的主要代谢反应包括O-脱甲基化和羟基化反应。NBOMe类化合物作为2C系列的衍生物，其代谢途径大多与2C系列化合物相类似，具体可参考图1（a）。在此基础上，NBOMe衍生物还较容易发生N-脱苄基化和羟基化反应，且羟基化位点优先发生在NBOMe环上。根据GRAFINGER等的报道，NBOMe类化合物上的N还可与羟基结合生成羟胺和氮氧化物代谢物，这在其他苯乙胺类物质的代谢中暂未发现。NBOMe衍生物的代谢反应主要由CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2J2、CYP3A4和UGT2B7酶进行催化。

4.5 其他类化合物

3,4-亚甲基二氧基苯乙胺类包括传统的合成药物3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（3,4-methylenedioxy-n-methylamphetamine,MDMA）及其结构类似物。这类化合物通过脱甲基化生成二羟基衍生物，其中一个羟基可发生O-甲基化，然后通过N-脱烷基和氧化脱氨生成脱氨基代谢物，其中羟基化代谢物在尿液中可以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式排出。除此之外，MDMA、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺（MDA）和3，4-亚甲基二氧基-N-乙基苯丙胺（MDE）还可与甘氨酸偶联。在代谢过程中，CYP450同工酶能够催化去甲基化和N-脱烷基反应，包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。