阿司匹林联合参归养血片孕前干预对ACA阳性复发性流产患者易栓症及再次妊娠效果

胡桂英 陈文芬 邱少红

广东省妇幼保健院(广州，511400)

复发性流产(RSA)是妇产科临床常见疾病与流产类疑难疾病，再发流产风险达70%～80%[1]。自身抗体已被证实与RSA的发生有关，而抗心磷脂抗体(ACA)是当前唯一确认与RSA有关的自身抗体，15%以上的RSA妇女具有ACA阳性，可能与ACA引起子宫动脉、胎盘血管血栓形成等而导致流产及宫内死胎有关[2]。易栓症即血栓前状态(PTS)为ACA阳性RSA患者最主要的表现，与RSA的发生发展关系密切[3]。有研究表明，使用阿司匹林等缓解血液高凝状态，治疗ACA阳性RSA易栓症有助于改善妊娠结局，但整体疗效欠佳[4]。参归养血片为纯中药制剂，有益气养血之功效，对气血两虚证及贫血、白细胞减少症等有一定疗效。本研究对ACA阳性RSA妇女采用阿司匹林联合参归养血片孕前干预，观察对患者易栓症效果，为ACA阳性RSA的防治提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2020年6月本院妇科门诊就诊的ACA阳性RSA患者114例。纳入标准：①符合RSA临床诊断标准[5]，由于≥2次自然流产者再发流产与3次者相近，故本研究入选与同一性伴侣连续发生≥2次孕20周前自然流产者；②经≥2次ACA检查呈阳性(2次检查间隔≥6周)；③凝血4项检查存在≥1项异常；④年龄20～40岁；⑤自愿参与研究且配合治疗与临床评估，签署知情同意书。排除标准：①夫妻双方或任何一方染色体异常；②合并生殖道解剖异常或器质性病变；③男性精液检查异常；④合并内分泌系统疾病、代谢性疾病、生殖系统感染及其他原因所致RSA；⑤有明确血栓性疾病或其他获得性高危因素，如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化性疾病、严重外伤或手术史者[6]；⑥合并严重全身性疾病、精神神经系统疾病；⑦入组前3个月内接受促纤溶药物或抗凝药物治疗者。剔除及脱落标准：①依从性较差，未按规定服药者；②研究期间发生严重不良反应或并发症不宜继续临床观察；③研究期间使用其他对本研究有影响的药物。采用电脑随机数字表法，以1:1比例将入组患者随机分为对照组与观察组。本次研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

对照组在合理饮食、充分休息等基础上口服叶酸片400μg/d，口服小剂量阿司匹林肠溶片25 mg/次、3次/d；观察组在对照组治疗基础上，给予参归养血片(陕西东科制药有限责任公司，1.8g×36片)餐后口服，3片/次，3次/d。1个月经周期为1疗程，连续用药3个疗程。

1.3 观察指标

采集治疗前后晨空腹外周静脉血抗凝处理离取血浆，酶联免疫吸附法检测血清免疫球蛋白(Ig)G、IgM型ACA，并检测狼疮抗凝物质(LA)、抗β2-糖蛋白I抗体(β2-GPI)，统计治疗后转阴率。计算ACA阳性百分比并统计ACA转阴率；采用全自动凝血分析仪检测凝血指标，包括D-二聚体、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)；采用血液流变学分析仪检测血液流变学参数，包括全血低切黏度、高切黏度与血浆黏度；采用彩色多普勒超声诊断仪测量子宫动脉阻力指数(RI)、收缩期峰值流速(PSV)与舒张末期血流速度(EDV)比值(S/D)。记录治疗期间不良反应发生情况，随访9个月统计妊娠情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者年龄、体质指数(BMI)、流产次数、本次孕期比较均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 抗体转阴率比较

治疗后观察组ACA、β2-GPI转阴率均高于对照组(P<0.05)，但两组LA转阴率无差异(P>0.05)。见表2。

2.3 凝血指标比较

治疗前，两组APTT、PT、TT及FIB比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组APTT、PT、TT均延长且观察组APTT、PT长于对照组，两组FIB均降低且观察组低于对照组(均P<0.05)，但两组TT无差异(P>0.05)。见表3。

表2 两组抗体转阴情况比较[例(%)]

表3 两组治疗前后凝血指标比较

2.4 D-二聚体及血小板聚集率比较

治疗前，两组D-二聚体及血小板聚集率无差异(P>0.05)，治疗后两组均下降且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后D-二聚体及血小板聚集率比较

2.5 血液流变学参数

全血表观黏度、全血还原黏度、血浆黏度等，治疗前两组比较无差异(P>0.05)，治疗后两组均降低且观察租低于对照组(P<0.05)。见表5。

2.6 子宫动脉血流动力学参数比较

子宫动脉的RI、S/D治疗前两组无差异(P>0.05)，治疗后两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表6。

表5 两组治疗前后血液流变学参数比较

表6 两组治疗前后子宫动脉血流动力学参数比较

2.7 妊娠情况比较

随访结果显示，观察组42例(73.7%)获得临床妊娠，其中3例(7.1%)保胎失败再次流产；对照组33例(57.9%)获得临床妊娠，其中6例(18.2%)再次流产。观察组临床妊娠率高于对照组，再次流产率低于对照组(χ2=4.859、4.558，P=0.027、0.033)。

2.8 不良反应发生情况比较

治疗期间，两组均未见过敏反应及肝肾功能损伤等药物相关性不良反应。

3 讨论

临床研究表明，66%的RAS患者存在PTS，这也是导致RSA的重要原因之一[7]。抗磷脂血栓综合征与RAS尤其是RAS患者的PTS状态关系密切，尤其是ACA阳性可导致患者子宫肌层中前列环素/血栓素A2水平下降，影响凝血功能及胎盘血管的形成或重塑，诱发血管收缩及血栓形成，导致胎盘血流量减少，并可抑制磷脂代谢而干扰花生四烯酸等释放，影响子宫内膜受容性及正常受孕过程，最终导致流产或不良妊娠结局[8]。研究表明，RSA患者ACA阳性率较正常育龄女性升高，ACA阳性妇女的流产频率升高且ACA水平与流产频率正相关，这与其致血栓形成等作用关系密切[9]。与此同时，妊娠期存在生理性血液高凝、高黏现象，合并ACA阳性的RSA患者将进一步加重，如不及时控制将导致妊娠丢失，充分重视凝血指标的检测并个体化应用抗凝干预措施，对RSA防治意义重大[10]。

阿司匹林是目前临床常用抗凝药物，可抑制血小板的聚集及血栓形成。已有研究表明，小剂量阿司匹林单用或与低分子肝素联用能够促进滋养细胞的分化与侵袭，使部分RSA患者获得正常妊娠[11]。中成药参归养血片是由白术、黄芪、人参、当归等12味中药制成，其中黄芪为补虚良药，有补气固表、扶正固本，能够提高机体免疫功能、抗氧化损伤和增强造血功能等；白术为安胎圣药，功长健脾益气安胎，并有燥湿利水、统血收阴之功效，药理学研究表明其可调节机体免疫功能及炎症反应，并可抗血小板聚集、抑制子宫平滑肌收缩；人参大补元气，并有补脾益肺、安神定志、生津等功效，其活性成分具有增强免疫、调节心血管系统及内分泌系统等作用，两药合用补气健脾、扶正固本[12]；枸杞子具有补肾益精之功效，药理学研究表明其有免疫调节及保护生殖系统等多重作用[13]；女贞子与何首乌健脾益气、补心安神，可助枸杞子补精生髓之功，可固先天之本；当归养血生血，且具有抗炎、调节性激素、调节免疫系统功能、调节平滑肌抗血小板聚集及改善血液循环等多重药理作用[14]；五味子滋肾生津，可调节免疫功能；川芎活血行气，具有镇静、保护心血管系统及调节子宫平滑肌功能等作用；牡蛎潜阳益阴、收敛固涩、镇静安神，可调节内分泌、抗疲劳、提高免疫及改善血液循环，且可增强肝脏的解毒功能；木香与大黄理气醒脾、苦寒通肠，可调节性激素分泌[15]。诸药合用共奏益气养血活血、滋阴补肾、填精生髓等功效，并可发挥增强免疫、调节内分泌、改善血液循环等多重药理作用，从理论角度而言能够调节ACA阳性RSA患者的PTS、免疫失调等病理生理状态。

本研究对ACA阳性RSA患者孕前应用小剂量阿司匹林治疗基础上，加用参归养血片辅助治疗，治疗后ACA和β2-GPI转阴率均提高，LA转阴率不明显。提示参归养血片的应用可能更有利于控制抗磷脂血栓综合征，尤其是可促进ACA转阴。检测凝血指标及血液流变学参数显示，治疗后两组TT差异不显著，但观察组的APTT、PT高于对照组，而D-二聚体、血小板聚集率、全血低切黏度、全血高切黏度及血浆黏度均低于对照组。推测使用参归养血片或更有利于降低患者血液高凝、高黏状态，有效改善患者血栓前状态，这对获得妊娠及妊娠维持有积极意义。丁林丽等[16]研究显示，RSA患者子宫动脉RI、S/D与ACA阳性率呈正相关性，认为改善子宫动脉血流灌注对RSA的治疗或有积极意义；另有研究指出，RSA患者的异常子宫动脉血流灌注如未获得纠正，妊娠丢失率可达75.86%，而在纠正后可降低至16%，且孕前干预者孕期子宫血流灌注纠正率优于未接受干预者，认为孕前干预纠正子宫动脉血流灌注有利于妊娠结局的改善[17]。

本研究检测子宫动脉血流灌注显示，治疗后观察组子宫动脉RI、S/D低于对照组，子宫血流灌注更优，这更有利于妊娠成功。曾利等[18]应用滋阴补气祛瘀中药联合西药治疗ACA阳性RSA，结果显示其可促进ACA转阴并改善子宫动脉血流动力学参数，从而改善妊娠结局；周荷玲等[19]研究也显示，对免疫性RSA患者使用参归养血片联合西药治疗，能够进一步纠正内分泌功能紊乱，促进流产征象缓解，这与本研究结论基本相符。本文随访结果显示，观察组获得临床妊娠率高于对照组，再次流产率低于对照组，提示参归养血片辅助治疗ACA阳性RSA可提高妊娠成功率，降低再次流产风险。但这种作用是由于联合用药的效果还是其他因素的影响尚不清楚，且本研究样本尚小，随访时间有限，未能随访至产后，仍需进一步大样本、前瞻性、随机对照及延长随访时间进行观察与探讨，以进一步明确其对再次妊娠及妊娠维持的影响。

综上所述，对ACA阳性RSA患者采用阿司匹林联合参归养血片进行孕前干预能够调节凝血及血液流变学异常，纠正异常的子宫动脉血流灌注，提高妊娠率并降低再次流产风险，具有一定临床应用价值。