左炔诺孕酮宫内节育系统联合口服避孕药治疗子宫内膜增生不伴非典型增生疗效

程华英 胡娅萍 刘世新

1.武汉康健妇婴医院(430000)；2.湖北省妇幼保健院

子宫内膜增生是种非生理性、非侵袭性的内膜增生，可导致子宫内膜量增多[1]。2014年世界卫生组织将其分为子宫内膜增生不伴非典型增生(EH)及不典型增生(AH)，EH进展为子宫内膜癌的几率<5%，多数患者可自然转归[2]，但对有异常子宫出血、肥胖等高危因素患者需积极治疗，改善症状、促进转归，预防疾病进展。高效的孕激素治疗是首选的治疗方式，左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)可在子宫内膜局部发挥较强的孕激素活性，促进内膜萎缩脱落[3]。然而，放置LNG-IUS初期子宫不规则点滴出血的发生率较高。本研究将复方口服避孕药优思悦与LNG-IUS联合应用于EH患者，观察临床疗效及不良反应，为EH的诊治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年4月-2020年10月于本院妇科经宫腔镜检查子宫内膜病理提示为EH的患者64例为研究对象，EH的病理诊断标准参照中国子宫内膜增生诊治共识(2017年)[4]。纳入标准：①具有异常子宫出血、肥胖等高风险因素；②首次治疗。排除标准：①合并子宫肌瘤、子宫腺肌病等子宫器质性病变；②存在宫颈或其他引起异常子宫出血的因素；③应用了影响本研究分析指标的药物；④存在孕激素或优思悦治疗禁忌证；⑤绝经后期女性。按照随机数字表法分为LNG-IUS组与LNG-IUS+优思悦组各32例。本研究通过院伦理委员会审核，受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

LNG-IUS组：宫腔镜术后3～7天放置LNG-IUS(左炔诺孕酮52 mg，德国拜耳医药保健有限公司)。LNG-IUS+优思悦组：放置LNG-IUS方法同LNG-IUS组，同时口服避孕药(商品名：优思悦，屈螺酮炔雌醇片Ⅱ，炔雌醇0.02mg/屈螺酮3mg，德国拜耳医药保健有限公司)1片/日，28d为1个周期，撤退性出血的第3d开始口服下1个周期，连续口服6个周期。分别于宫腔镜术前及治疗6个周期后进行经阴道三维超声检查，仪器选用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，探头频率5.0～9.0 MHz。探头置阴道穹隆部，通过纵横切两个切面扫查子宫及双侧附件，观察子宫内膜厚度等情况。启动脉冲多普勒(PD)及3D功能键，选取VOCAL功能，角度设置30°，并对6个切面的子宫内膜轮廓进行手动勾画，计算子宫内膜容积(V)，利用Histogram功能自动计算子宫内膜血管指数(VI)、血流指数(FI)及血管血流指数(VFI)。

1.3 分析指标

所有研究对象均于治疗6个周期后行宫腔镜下LNG-IUS取出及子宫内膜病理检查。记录研究对象治疗前后月经期时间、血红蛋白(Hh)浓度、子宫内膜厚度、子宫内膜VI、FI、VFI及不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件。独立样本计量资料组间比较采用独立样本t检验，配对样本计量资料比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

行宫腔镜检查的原因为异常子宫出血45例、不孕症10例、超声多次提示子宫内膜增厚9例，治疗后6个月子宫内膜病理均为分泌期子宫内膜。LNG-IUS组32例，年龄(36.8±9.4)岁，体质指数(23.7±6.9)kg/m2；LNG-IUS+优思悦组32例，年龄(36.2±10.3)岁，体质指数(23.5±8.2)kg/m2。两组年龄和体质指数无差异(P>0.05)。

2.2 两组临床疗效比较

治疗前两组月经期、子宫内膜厚度、Hb水平均无差异(P>0.05)；治疗后LNG-IUS组月经期、子宫内膜厚度大于LNG-IUS+优思悦组，Hb水平小于LNG-IUS+优思悦组(均P<0.05)。见表1。

2.3 两组子宫内膜血流比较

两组治疗后子宫内膜血流VI、FI、VFI均降低(P<0.05)，但两组间无差异(P>0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后临床疗效指标比较

表2 两组治疗前后子宫内膜血流指标比较

2.4 两组不良反应比较

LNG-IUS组阴道不规则流血、痤疮的发生率高于LNG-IUS+优思悦组(P<0.05)，LNG-IUS下移、体重增加及卵巢囊肿发生率两组无差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

子宫内膜增生的主要原因是内源性或外源性的雌激素长期刺激，缺乏孕激素拮抗[5]。相对AH而言，EH组织表现为子宫内膜腺体增生，腺体和间质比例增加，但不伴有细胞的异质性，不伴不典型性变化，故多数EH患者无需特殊治疗[6]。但对于存在长期异常子宫出血、肥胖、应用孕激素受体拮抗剂等高风险患者需使用孕激素治疗，以缓解临床症状，防止发展为子宫内膜癌。

大剂量的孕激素拮抗雌激素作用，降低子宫内膜雌激素受体，使子宫内膜对血液中雌激素敏感性下降，抑制内膜细胞增值，使子宫内膜变薄[7]。孕激素还可以抑制子宫内膜增生的血管的生成，使子宫内膜增生的腺体失去活性，发生蜕膜样改变[8]。此外，孕激素还可以抑制子宫内膜生长相关转录因子的表达[9]，抑制子宫内膜的生长。LNG-IUS是一种T型宫内节育装置，控制左炔诺孕酮以20μg/24h的剂量缓慢作用于子宫内膜，可有效抑制子宫内膜增生[10]。有研究发现EH患者应用LNG-IUS治疗24个月后子宫内膜萎缩率达100%[11]。优思悦为屈螺酮炔雌醇片(II)，孕激素成分为屈螺酮，药理特性非常接近女性天然孕酮，具有强孕激素活性及抗雌激素作用，同时还可以抗盐皮质激素和抗雄激素，除了避孕作用外还可改善经前期症状，抑制痤疮发生[12]。优思悦还可以促进子宫内膜修复，防止宫腔粘连，预防子宫内膜息肉复发[13-14]。然而，优思悦在子宫内膜增生中的应用研究较少，尚无明确定论。

本研究发现不论单独应用LNG-IUS还是LNG-IUS联合优思悦均可成功逆转子宫内膜病理，治疗后患者月经期均缩短，子宫内膜变薄，贫血得到纠正，且联合用药效果更佳。此外，LNG-IUS联合优思悦可以降低阴道不规则流血及痤疮的发生率，更好改善不良反应。本研究发现两种治疗方法均可明显降低子宫内膜的血流灌注，这也是抑制子宫内膜增长的机制之一，但两组间无差异，推测可能与本研究病例数有限有关。本研究的不足之处在于病例数有限，且随访时间较短，今后会继续搜集病例，延长随访时间以进一步分析探讨。

综上所述，LNG-IUS联用优思悦可以进一步改善EH患者异常子宫出血，使子宫内膜萎缩更明显，有效地纠正贫血，不良反应更少。