蛭龙活血通瘀胶囊对气虚血瘀型缺血性脑卒中高危人群的干预研究*

冯启锋 白雪

（西南医科大学附属中医医院神经内科，四川 泸州 646000）

缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）即脑梗死是神经系统第一大疾病，具有发病率高、致残率高、病死率高的特点，且呈年轻化趋势，患者家庭、社会经济负担沉重[1]。因此，研究AIS 的一级预防，对降低脑卒中的发病率具有重要意义。这一理念与中医学“未病先防”“上医治未病”的思想不谋而合；而中医治疗讲求辨证论治，对AIS 采用分型论治而非一概而论，对AIS 的一级预防可能具有更好的作用。蛭龙活血通瘀胶囊是西南医科大学附属中医医院杨思进教授在总结长期的临证治疗经验后形成的以补气活血为治法、针对气虚血瘀型心脑血管疾病的纯中药制剂，前期研究显示其对改善缺血性脑卒中患者神经功能及预后具有显著疗效和良好的安全性[2,3]，但其一级预防作用尚不明确。笔者从AIS 高危因素及中医证候要素为切入点，分析蛭龙活血通瘀胶囊对AIS 的预防作用，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年4月—2019年10月就诊于西南医科大学附属中医医院心脑病科门诊或住院治疗的198例AIS 高危患者为研究对象，随机分为蛭龙组（口服蛭龙活血通瘀胶囊，同时治疗可控的高危因素）和对照组（仅对高危因素进行治疗），分析患者的临床资料。本研究已通过西南医科大学附属中医医院伦理审查委员会审查（YJ-KY2018010/GZ-03）。

1.2 入选标准纳入标准：AIS 高危人群，并辨证为气虚血瘀证。排除标准：既往确定有对蛭龙活血通瘀胶囊或其主要成分（黄芪、水蛭、地龙、鸡血藤、桂枝）过敏或不能耐受者；孕妇、哺乳期妇女以及月经过多者；有凝血功能障碍者；近3 个月内参加其他临床研究者；未签署知情同意书或研究者认为不适合纳入研究者。

1.3 治疗方法2组均针对高危因素进行基础治疗：控制血压、控制血糖、调脂等，蛭龙组在基础治疗上口服蛭龙活血通瘀胶囊1.2 g，每天3 次（由黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝等组成，每粒0.4 g，每粒含原药材2.625 g），疗程12 个月。蛭龙活血通瘀胶囊由西南医科大学附属中医医院药剂科提供。

1.4 观察指标在治疗后1、3、6、12 个月对2组患者进行中医证候要素判断，同时记录高危因素随访数据（如血压、血糖、血脂、Hcy、颈动脉粥样硬化斑块厚度）以及AIS 的发生事件。如蛭龙组患者经治疗后证候要素发生改变，不再符合气虚血瘀证，则暂停服用蛭龙活血通瘀胶囊，但不停止观察，若患者再次符合气虚血瘀证，则继续服用蛭龙活血通瘀胶囊。血压测量：清晨静息15 min后坐立位使用上臂式自动血压测量仪测量（1 mm Hg ≈0.133 kpa）。血脂、血糖、同型半胱氨酸检测：清晨空腹抽取肘正中静脉或者贵要静脉血3 mL，采用全自血生化仪检测，标本在2 h 内检测完成。颈动脉粥样硬化斑块厚度测量：由西南医科大学附属中医医院超声影像科测量。

1.5 统计学方法数据收集整理完成后使用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，定性资料采用率（%）表示，定量资料采用（）表示，定性资料的组间比较采用x2检验，定量资料的组间比较采用独立样本t 检验，2组患者不同随访时间上，各指标的比较采用广义估计方程，Kaplan Meier 法用于估计不同特征组的生存率，Logrank 检验用于比较不同特征组患者的生存率的差异，检验水准=0.05，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

本研究共选取研究对象198例，平均年龄为（68.19±8.36）岁，其中男性93名，占47.0%，女性105名，占53.0%，其中蛭龙组147例，对照组51例，2组患者基线血压、血糖、血脂、Hcy 等观察指标间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。2组患者治疗期间无明显不良反应，监测肝肾功能、凝血功能等治疗未见异常情况。

2.1 气虚血瘀证型百分比以及中医证候积分气虚血瘀证比例：Bgroup=-2.255,SE=0.214,=111.309；Btime=-0.844,SE=0.095，=78.622，提示蛭龙组气虚血瘀证者占比的总体水平以及不同随访时间的平均水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。见表1。中医证候评分：Bgroup=-2.057,SE=0.181,x2=128.800；Btime=-1.081，SE=0.047，x2=536.00,提示蛭龙组中医证候积分的总体水平以及不同随访时间的平均水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

表1 2组AIS 高危人群不同时间点气虚血瘀证占比比较 [例(%)]

表2 2组AIS 高危人群中医证候评分比较 （，分）

表2 2组AIS 高危人群中医证候评分比较 （，分）

2.2 血压及血生化指标、颈动脉粥样硬化斑块厚度

2.2.1 血压2组患者收缩压、舒张压平均水平分别随时间变化而降低，差异具有统计学意义（P＜0.001）。而各个时间点上，2组患者收缩压、舒张压比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2组AIS 高危人群血压比较 （，mm Hg）

表3 2组AIS 高危人群血压比较 （，mm Hg）

续表3 2组AIS 高危人群血压比较 （，mm Hg）

续表3 2组AIS 高危人群血压比较 （，mm Hg）

2.2.2 血清学指标各组患者血糖、血三酰甘油、Hcy、总胆固醇及颈动脉粥样硬化斑块厚度的水平分别随时间推移而降低，差异具有统计学意义（P＜0.001）。而2组患者相比较在各个时间点上的血糖、血三酰甘油组间差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。在第1、3、6 个月随访期，蛭龙组Hcy 水平显著低于对照组（P＜0.05），但随访至12 个月时，2组患者的HCY 无差异（P＞0.05）。而蛭龙组血清总胆固醇水平在第1、3、6、12 个月时均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表4 2组AIS 高危人群血糖与三酰甘油的比较 （，mmol/L）

表4 2组AIS 高危人群血糖与三酰甘油的比较 （，mmol/L）

表5 2组AIS 高危人群Hcy 与总胆固醇的比较 （，μmol/L）

表5 2组AIS 高危人群Hcy 与总胆固醇的比较 （，μmol/L）

2.2.3 颈动脉粥样硬化斑块厚度随访至第12 个月时，蛭龙组患者的颈动脉粥样硬化斑块厚度明显小于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 2组AIS 高危人群颈动脉粥样斑块厚度的比较（，mm）

表6 2组AIS 高危人群颈动脉粥样斑块厚度的比较（，mm）

2.3 AIS 发生率采用Kaplan-Meier 法估计患者发生卒中的“生存概率”（“卒中”在本研究中定义为结局事件），Log-Rank 检验用于比较不同临床特征患者的卒中发生率的差异。

2.3.1 在1年随访时间内卒中发生情况的生存率估计198例患者在随访期6、12 个月的生存率估计值分别为0.969，0.958。

2.3.2 AIS 发生率的比较Log-Rank 检验用于比较蛭龙组与对照组患者1年随访期中卒中生存率，结果显示：蛭龙组12 个月随访期内的生存率为0.993（0.979，1.000），对照组为0.824（0.725，0.935），差异具有统计学意义（Z=-3.130，P=0.002），提示蛭龙组患者的卒中发生风险显著低于对照组。

3 讨论

AIS 是急性脑循环障碍导致神经功能缺损的常见病和多发病，是我国第一大死亡原因，每年我国新增加约150万脑卒中患者，给患者家庭和社会带了沉重的经济和心理负担。因此，探索有效、安全的一级预防方案，防患于未然，减轻疾病负担，对个人、家庭及社会均具有重要的意义。

动脉粥样硬化是AIS 最常见的病因，脑动脉粥样硬化性闭塞或血栓形成，是动脉粥样硬化性脑梗死发病的核心环节，高血压病、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症以及颈动脉狭窄等均与之密切相关。高血压病是缺血性脑卒中最主要的独立危险因素，持续高血压可影响血管内皮功能，损伤血管，促进动脉粥样硬化的发生[4]。脂代谢紊乱引起的高血清胆固醇水平，是AIS 的重要危险因素[4,5]，高水平的低密度脂蛋白（LDL）通过促进血管平滑肌细胞和巨噬细胞增生迁移，诱发内皮细胞和平滑肌细胞产生氧自由基促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，介导炎症反应损伤血管内皮，同时炎症反应募集的单核细胞、淋巴细胞在病变处沉积进一步加重病变的扩大、血管壁重建和纤维帽形成[6,7]。高同型半胱氨酸（Hcy）血症伴有高血压（H 型高血压）已被证实是AIS 发病的独立危险因素，Hcy 通过产生过氧化物及氧自由基，损伤血管内皮细胞，并促进LDL 胆固醇的氧化，增加泡沫细胞的形成，共同促进动脉粥样硬化斑块的形成，提高血液的凝固性[8,9]。这些因素或以不同形式组合共同促使了动脉粥样硬化的发生，导致心脑血管疾病。而本研究表明，在常规干预高危因素基础上，辨证地对气虚血瘀证高危患者使用蛭龙活血通瘀胶囊治疗，可显著降低其12 个月内的AIS事件。

蛭龙活血通瘀胶囊由黄芪、水蛭、地龙、桂枝、大血藤等药物制备而成，方中重用黄芪，意在鼓舞阳气，补而为通；瘀为实邪，因此配伍虫类药意在攻补兼施，全方以益气为主，活血化瘀为辅，临床用于治疗缺血性中风病气虚血瘀证多年显示其有较好疗效。本研究进一步在未病期对其高危因素进行干预，体现了中医学“辨证论治”“未病先防”的思想。

现代药理学研究指出，黄芪有效成分可调节脂代谢紊乱模型小鼠高脂血症脂代谢和增强抗脂质过氧化，并观察到其具有降低原发性高血压大鼠血压的作用，可通过多途径改善动脉粥样硬化[10-12]。配伍水蛭、地龙，均具有良好的降血胆固醇及低密度脂蛋白作用，可减少脂质向血管内皮浸润和血管平滑肌细胞的迁移、表型转化，对抑制粥样斑块形成作用显著[13-15]。同时佐使桂枝取其疏风温通之性，畅达气机的同时又有引经药之意，兼佐大血藤“攻血，治血块”，力入血分，破瘀生新，贯彻全方补中寓攻的意义。

蛭龙活血通瘀胶囊前期研究曾证实其可通过改善血管内皮功能、降低全血黏度、降低血脂等途径改善脑梗死患者临床症状[2,3]，同时动物及临床研究均表明其具有显著的抗动脉粥样硬化的作用[15-18]。通过研究气虚血瘀型AIS 高危患者，发现蛭龙活血通瘀胶囊可通过干预血胆固醇、Hcy 等途径，减轻颈动脉粥样硬化，从而降低远期AIS 的发生率，对于AIS 的一级预防以及中医药防治AIS策略具有重要意义。