原发性乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤4例临床病理分析

潘秋璐，杨广红，吴雪铭，龙喜带，黄炳臣，黄小英

（1. 右江民族医学院2019级硕士研究生；2. 右江民族医学院附属医院病理科，广西 百色 533000；3. 广西壮族自治区妇幼保健院，广西 南宁 530000；4. 右江民族医学院，广西 百色 533000）

乳腺淋巴瘤（Breast lymphoma，BL）在乳腺恶性肿瘤中极少见，属于结外淋巴瘤，占淋巴结结外非霍奇金淋巴瘤2%［1］。BL 主要分为原发性乳腺淋巴瘤（Primary breast lymphoma，PBL）和继发性乳腺淋巴瘤（Secondary breast lymphoma，SBL）。而PBL 在乳腺淋巴瘤中比较常见，大部分起源于B 细胞［2］，其中弥漫性大B 细胞淋巴瘤（Breast diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最为常见［3］，其临床表现及影像学无特殊性，易误诊为乳腺其他肿瘤，如乳腺癌，预后差。现回顾性分析右江民族医学院附属医院病理科收治的4 例PB-DLBCL 患者的相关临床病理资料及免疫组化表型并复习相关文献，旨在探究该病的诊断要点，以降低临床医师对该病的误诊率及漏诊率。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集右江民族医学院附属医院2017年1 月至2020 年12 月经病理确诊的4 例PB-DLBCL患者的相关临床资料，患者均为女性，年龄38～56岁，左乳2 例，右乳2 例。患者均以发现乳腺无痛性进行性增大肿块就诊，且病变处乳腺皮肤外观无异常，均无发热、盗汗和体重下降等淋巴瘤相关症状。术前均诊断为乳腺癌，2 例行肿物局部切除术，2 例行肿物穿刺活检术。根据Ann Arbor分期标准：Ⅰ期3例，Ⅱ期1 例。术后均采用化疗（CHOP 或R-CHOP）联合放疗的治疗方案，大多有明显缓解。4 例患者均进行电话或门诊复查随访，随访至2021 年7 月，1例失访，1 例死亡，2 例健在，其中1 例经R-CTOP 方案辅助化疗6 个周期后行患侧乳腺全切术，术后病理结果显示，肿瘤完全缓解，未见肿瘤复发和转移；余3例治疗方式不详。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林液固定，常规脱水，石蜡包埋，4µm 厚度切片。免疫组织化学采用EnVision 法，选用抗体指标为ER、PR、p120、E-cadherin、Ki-67、CD3、CD5、CD10、CD20、CD79a、BCL-2、BCL-6、MUM-1、CyclinD1、C-myc、CK-pan、EMA，均购自福州迈新生物技术开发有限公司。操作步骤按说明书进行。采用原位杂交法进行EBER基因检测。PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。

2 结 果

2.1 4 例PB-DLBCL 患者肿物巨检肿物局部切除活检组织2 例，肿物穿刺活检组织2 例。病例1：（左乳）灰红结节型肿物一个，大小5.5 cm×4 cm×3 cm，切面灰白、实性、质中。病例2：（左乳）灰红组织一块，大小5 cm×3 cm×2.5 cm，切面灰红、实性、质中。病例3：（右乳）灰白穿刺条形组织数条，直径均为0.1 cm，长1～1.5 cm。病例4：（右乳）灰白穿刺条形组织数条，直径均为0.1 cm，长0.7～2.2 cm。

2.2 4例PB-DLBCL患者肿物镜检4例PB-DLBCL患者中，镜下乳腺正常结构均大部分被破坏，异型淋巴样细胞弥漫分布，肿瘤周围可见残存的乳腺小叶，其中1 例周边脂肪组织可见肿瘤细胞浸润（图1A、图1B）。肿瘤细胞中等大小，圆形或卵圆形，可见核膜周边有多个核仁的中心母细胞样淋巴细胞或只有一个中位核仁的免疫母细胞样淋巴细胞（图1C），胞质较少至丰富，嗜碱性或双嗜性，核仁可见，核分裂像易见。

图1 原发性乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤HE染色

2.3 4 例PB-DLBCL 患 者 肿 物 免 疫 组 化4 例PB-DLBCL 患者均阳性表达CD19、CD20（图2A）、CD79a（图2B）；3 例阳性表达MUM-1（图2C）、BCL-2（图2D）、BCL-6（图2E），1 例阳性表达CD10；Ki-67增殖指数为80%～90%（图2F）；仅有1 例CyclinD1 阳性；2例C-myc阳性表达率为30%，1例C-myc阳性表达率为20%，1 例C-myc 不表达。4 例均不表达ER、PR、p120、E-cadherin、T 淋巴细胞抗原CD3、CD5 及上皮标记CK-pan、EMA（表1）。4 例EBER 原位杂交均为阴性。

图2 原发性乳腺弥漫性大B细胞淋巴瘤免疫组化结果（Envision×400）

表1 4例PB-DLBCL患者免疫组化

2.4 4例PB-DLBCL 患者病理诊断结果病例1：（左乳）弥漫性大B 细胞淋巴瘤，非生发中心型。病例2：（左乳）弥漫性大B 细胞淋巴瘤，非生发中心型。病例3：（右乳）弥漫性大B 细胞淋巴瘤，非生发中心型。病例4：（右乳）弥漫性大B 细胞淋巴瘤，生发中心型。

3 讨 论

原发性乳腺淋巴瘤在临床上很少见，发病机制尚不明确。目前PBL 有2 种诊断标准，一种指原发部位仅限于乳腺和/或仅累及同侧腋窝淋巴结，无其他系统性淋巴瘤疾病；另一种为若累及锁骨上淋巴结及内乳区淋巴结，也属于PBL 范畴。PBL 组织类型主要包括PB-DLBCL、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等，其中以PB-DLBCL 最为常见，其临床表现及影像学特征无特殊，临床易误诊为乳腺癌等乳腺其他恶性肿瘤，预后差。按照Ann Arbor 分期标准：单侧乳腺发病为Ⅰ期；若仅侵犯同侧腋窝淋巴结时，则为Ⅱ期；侵犯横膈两侧淋巴结时为Ⅲ期；双侧乳腺病变或/伴有腋窝淋巴结转移为Ⅳ期。

3.1 临床特点查阅相关文献［2，4-6］，发现中老年女性为PB-DLBCL 好发人群，主诉通常为乳腺无痛性进行性增大肿块，乳头无凹陷、溢液和橘皮样等乳腺癌临床表现，以单侧乳腺发病多见且右侧患病率高于左侧，双侧乳腺累及较少见。临床表现及影像学无特异性，临床诊断极为困难，易误诊为乳腺恶性肿瘤如乳腺癌，确诊依赖于病理组织形态学及免疫表型。本文4 例PB-DLBCL 患者均为女性，发病年龄在38～56 岁，左、右乳各2 例，以单侧乳腺无痛性包块就诊，与文献报道相符。

3.2 组织病理学及免疫组化特点镜下乳腺基本结构完全或部分消失，瘤细胞弥漫分布，偶见结节状或假滤泡样结构。肿瘤细胞为中等大小淋巴样细胞，中-重度异型性，主要以多个核仁且核仁位于核膜周边的中心母细胞样淋巴细胞或单个中位核仁的免疫母细胞样淋巴细胞为主，圆形或卵圆形，胞质少，泡状核，核仁明显，核染色质细腻，核分裂像易见，坏死偶见。免疫组化CD19、CD20、CD79a、PAX5（+），部分病例CD10、BCL-6、BCL-2（+）；Ki67增殖指数较高，一般＞50%。根据CD10、Bcl-6、MUM-1 蛋白表达情况将DLBCL 分为生发中心源性型（GCB）和非生发中心源性型（non-GCB）两种类型，PB-DLBCL 主要以non-GCB 型多见。临床工作中，当免疫组化C-myc 阳性率≥40%和/或Bcl-2≥50%时，进一步加做FISH 检测确定是否具有MYC 重排伴BCL-2 重排和/或BCL-6 重排，即为“双打击”淋巴瘤（Double-hit lymphoma，DHL）或“三打击”淋巴瘤（Triple-hit lymphoma，THL）［7-8］。此类淋巴瘤已重新定义为“高级别B细胞淋巴瘤伴MYC 和BCL-2和/或BCL-6 重排”，预后较差。本文4 例PB-DLBCL 患者中有3 例为non-GCB，3 例BCL-2 和BCL-6 均阳性表达且C-myc 阳性率均＜40%，暂且可排除高级别B细胞淋巴瘤可能。而“双表达”淋巴瘤（Double expression lymphoma，DEL）是指由免疫组化检测出的MYC 和Bcl-2/Bcl-6 的蛋白阳性表达而FISH 检测显示基因重排（-）的一种类型淋巴瘤，预后相对较好。有研究表明，癌基因MYC 在DLBCL 的发生发展过程起重要作用，且是判断DLBCL 预后的重要指标之一。相关报道显示C-Myc/Bcl-2 蛋白均阳性表达的患者预后差，五年生存率低［9］。

3.3 鉴别诊断PB-DLBCL影像学无特异性，大部分乳腺淋巴瘤患者的X 线及CT 结果表现为等密度或高密度结节肿块，超声检查结果为多数为伴血供丰富、边界不清的低回声包块［［10］，偶见钙化灶，与乳腺癌相似，加上其临床症状无特殊，术前难以明确诊断，极易误诊。需与以下疾病鉴别：⑴浸润性小叶癌：在浸润性乳腺癌中较常见，占比约为5%～15%，好发于中老年女性。镜下肿瘤细胞呈单个散在或“列兵”样排列，细胞间无黏附性，细胞形态一致，轻度异型性，小到中等大，核仁不易见，核分裂像少见，极易误诊为DLBCL。浸润性小叶癌P120一般胞质弥漫性阳性，34βE12 阳性，E-cadherin 通常不表达，B 淋巴细胞标记物CD20、CD79a 等为阴性。⑵乳腺大细胞型神经内分泌癌：非常少见，中老年女性最常见。镜下见乳腺正常结构被破坏，圆形、梭形或多边形的肿瘤细胞呈巢状或团状分布，中-重度异型，细胞体积较大，胞质中等或丰富，泡状核，染色质细腻，核分裂像易见，通常＞20 个/10HPF。免疫组化CgA、Syn、CD56、NSE 阳性表达。⑶硬化性淋巴细胞性小叶炎：通常好发于乳晕下，触诊包块活动性可，界限清楚，术前易误诊。镜下炎性背景中可见以成熟B淋巴细胞样为主的病变细胞呈多结节状分布，间质可见增生明显的纤维结缔组织。免疫组化主要以B 细胞标记物为主。⑷乳腺髓样癌：镜下炎性背景中可见肿瘤细胞呈实性、巢团状分布，无小管状及腺样结构。肿瘤细胞分化差，异型性较大，易误诊为淋巴瘤。细胞体积大，胞质丰富，泡状核，呈合体细胞样，核仁可见，核分裂像多见。免疫表型CK5/6、P53、S100、HLA-DR 常阳性，Ki67高表达，B淋巴细胞标记物阴性。

3.4 治疗与预后由于PB-DLBCL 患病率低，无明确的实验数据分析，故尚无统一的临床治疗方案［11］。目前手术加术后放化疗方案仍是临床主要治疗手段，如CHO 方案或R-CHOP 方案联合放疗，显著延长了患者总的生存时间［12］。本文4 例报道中，1 例经R-CTOP 方案辅助化疗6 个周期后行患侧乳腺全切术，患者术后恢复良好，目前尚未见肿瘤复发和转移。

4 结语与展望

PB-DLBCL 发病率较低，好发于中老年女性，缺乏典型的临床表现及影像学特征，主要为乳腺无痛性进行性增大肿块，术前有一定的诊断难度，易误诊为乳腺癌或漏诊，确诊需病理组织学特点结合免疫组化表型，预后差。目前最佳的治疗方案为手术切除加术后化疗联合放疗的综合治疗方式，显著降低了复发风险，提高了患者的生活质量。