基于数据挖掘的国家专利中药复方治疗糖尿病足用药规律分析

黄雪云 陈春晓 赵 玲

1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广东省中医院内分泌科，广东广州 510006

糖尿病足（diabetic foot，DF）发生于糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者，足部出现溃疡和/或深层组织破坏，伴或不伴感染，多因下肢远端神经病变和/或周围血管病变所致[1]。症状表现有下肢麻木、疼痛、发凉和/或有间歇性跛行、静息痛，进一步发展可出现肢端皮肤变黑、皮肤破溃、感染、坏疽等。糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）为DM 患者足部皮肤破溃。DF 在中医疾病中属于“脱疽”“筋疽”范畴，其症状最早见于《灵枢·痈疽篇》：“发于足趾，名曰脱痈。其状赤、黑、死、不治；不赤、黑、不死、不衰，急斩之，不则死矣。”《针灸甲乙经》中首次提出“脱疽”病名，其中累及筋骨的湿性坏疽为筋疽。研究显示，我国50 岁以上的DM 患者，DF 发生率最高为8.1%，DFU 的年死亡率达11%[2]。DF 患者发生DFU 后，其高复发率和较高的医疗花费在全球对患者和社会造成沉重负担的疾病中位列第十[3]。中西医结合治疗DF[4]，一方面，能提高疗效，减轻患者负担；另一方面，中医治疗方法选择多，除了中药内服，还有中药熏洗、溻渍等，但作用机制还需继续研究。国家知识产权专利汇聚了各医家治疗DF 具有显著效果的中药复方，本研究通过分析中药复方组合获得用药规律，挖掘新处方。

1 资料与方法

1.1 资料来源

登录“国家知识产权局-中国专利公布公告”界面，以“‘糖尿病足’and‘中药’”“‘糖尿病足’and‘中医’”“‘消渴脱疽’and‘中药’”为关键词，将检索结果进行合并，筛选后得到最终数据，检索时间为建库至2021 年8 月。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①主要用于干预DF；②内容为中药复方；③项目名称未明确说明治疗DF，但发明专利详情页中说明可治疗。

1.2.2 排除标准 ①食品、饮品、保健品类；②中药外治型；③治疗病种出现合并病；④没有完整中药组合类。

1.3 数据规范

药物名称规范参照2020 年版《中华人民共和国药典》[5]（以下简称“《药典》”），如《药典》未记录，则按照《中华本草》[6]规范。

1.4 数据分析

运用Excel 建立中药数据库，包括药物的四气、五味及归经，统计中药频数，借助IBM SPSS Modeler软件建模后实施Apriori 关联规则分析；SPSS 26.0 软件进行系统聚类分析；Cytoscape 挖掘核心处方[7]。

2 结果

2.1 专利数据情况

初步查询，中药治疗DF 的专利有192 条，根据纳排标准共纳入56 项专利，56 个中药复方组合。2014 年发布专利数目最多。见图1。

图1 中药复方专利发布情况

2.2 中药频率及其性味、归经

56 个处方共有270 味中药，出现频次较高的前3 位分别是黄芪、当归、丹参，见表1。分别统计270 味中药的四气、五味及归经，如图2 所示，四气以辛、咸为主；五味以温、寒为主；归经以脾、肝经居多。

表1 中药复方专利出现频次前20 次的药物

图2 中药的四气、五味及归经统计

2.3 中药关联规则分析

分析录入的56 个中药复方，依次选取“建模”“关联”“Apriori”，设置支持度≥10%，置信度≥80%，最大前项数设为2。支持度越高，对应的中药关联规则出现的频次越多，其中支持度排名前10 位的有黄芪-丹参、黄芪-川芎等，见表2。将结果进行可视化，见图3。

表2 中药关联规则分析（支持度排名前10 位）

图3 中药复方关联规则网络图

2.4 药物系统聚类分析

将频次排名前30 位的中药进行系统聚类分析，聚类方法选择组间联接，区间为Pearson 相关性，选择谱系图，得到图4。当距离为20 时，可将30 味中药分为7 组。第一组：乳香、没药、甘草；第二组：玄参、忍冬藤、金银花；第三组：苍术、川牛膝；第四组：黄柏、牡丹皮、蒲公英；第五组：白芍、党参；第六组：丹参、赤芍、生地黄、茯苓、白术、鸡血藤、地龙、川芎、当归、红花、桃仁、黄芪、大黄、莪术；第七组：熟地黄、肉桂、牛膝。

图4 中药聚类分析

2.5 核心中药处方挖掘

将中药关联规则中链接强度结果导入Cytoscape 3.7.2，得到图5；第一次筛选Degree＞15 的中药节点，得到图6；第二次筛选Degree＞26 的节点，得到新处方，如图7 所示，包括黄芪、丹参、当归、赤芍、红花、川芎、玄参、地龙、黄柏、茯苓、白术、甘草等。

图5 关联规则中链接强度中药网络图

图6 第一次筛选后中药网络图

图7 第二次筛选后新处方

3 讨论

DF 属于中医“消渴脱疽”等疾病范畴[8]，《诸病源候论》中记载：“夫消渴者以其病变，多发痈疽……经络涩则营卫不行，营卫功能失调则热气留滞，故成痈疽。”[9]认为消渴病日久，津液亏虚，经络不荣，加之阴虚内热，热盛肉腐，发为痈疽。《华佗神医秘传》中提出将金银花、玄参、当归、甘草煎服治疗此病。王维德[10]用“阳和”之药治疗脱疽。文献统计[11]，DF 临床症状多含“气虚”“血瘀”等证，DF 中医辨证以气阴两虚证最多见，其次是湿热壅盛证，药物选择上以补益、清热、活血药物为主，兼解毒、温阳类药物。有医家[12]认为，瘀血是DM 及其并发症发生、发展的基础。另有学者[13]认为，DF 病机为“糖毒损络”，应从“络病理论”治疗DF。活血化瘀法是防治DM 并发症的重要手段[14-15]。

中药治疗DF 的高频药物中，频次最高的黄芪为补气圣药，具有托毒排脓、敛疮生肌的功效。现代研究发现[16]，黄芪对DM 多种并发症均有治疗作用，其主要成分黄芪多糖能抗炎、抗凋亡、保护血管内皮细胞及促进新生血管再生，并能减少DFU 成纤维细胞晚期糖化终末产物及RAGE mRNA 的表达，达到创面修复的作用[17-18]。当归补血活血，调经止痛，其有效成分阿魏酸可抗血小板聚集，减少凝血时间，预防瘀血形成[19-20]。黄芪与当归配伍，可抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮，控制气虚血瘀型DM 大血管并发症的发展[21]。丹参能活血祛瘀，通经止痛，凉血消痈，研究显示[22]，其可抗血栓、抗炎、保护血管内皮细胞。

性味、归经方面，辛能散能行，具有行气、活血之功；“瘀”是DF 基本病机，治以行气活血之品。消渴病初期多与“脾”相关，脾为气血生化之源，DF 由脾虚气血不足、久病入络、瘀血形成所致，兼夹湿、热、毒等病理因素[23]。亦有从肝论消渴起病[24]，从现代医学来论，肝脏为糖脂代谢场所，肝功能异常进一步导致糖尿病的发生。因此，对于DF 的治疗从“脾”“肝”入手。

中药配伍方面，以活血化瘀药多见，配伍益气之黄芪，治疗DF 最常见的“气虚血瘀”证型，达到益气活血，补而不滞。根据临床症状及兼夹病理因素不同，可使用不同核心配伍组合。7 类核心中药组合中，组合2 的玄参、金银花是治疗脱疽的代表方剂四妙勇安汤的成分，可治疗热毒蕴结型脱疽；组合4 均是清热药，丹皮兼活血化瘀，可治疗瘀热互结型DF；组合5白芍养阴，党参健脾益气，二者配伍益气养阴，适用气阴亏虚型DF；组合6 为清热药、补益药、活血化瘀药配伍，三者标本兼治，既可针对DF 气阴之本虚，亦可治疗“热”“瘀”等标实；组合7 中的熟地黄、肉桂、牛膝为“阴疽”代表方阳和汤的药物组成，临床多用来治疗阳虚寒凝型DF。

新处方中，黄芪、茯苓、白术、甘草健脾益气，当归补血，玄参养阴，红花、川芎、赤芍、丹参行气活血，地龙通经活络，黄柏清热燥湿。全方气、血、阴均补，同时注重行气活血通络。消渴病后期气阴亏虚，久病入络，瘀血形成，进一步发展而致DF，此方符合其病机，临床选用处方时可参考。

综上，中药治疗DF 的主药为黄芪，黄芪在痈疽初期、成脓、溃破三个阶段均有治疗作用，故在张元素《珍珠囊》中被称为“疮家圣药”[25]。中药配伍时多考虑活血化瘀类中药，活血化瘀药物治疗DM 下肢血管病变疗效确切[26]，例如丹参、赤芍、川芎、鸡血藤等；选择药对时，多考虑黄芪-丹参，黄芪-川芎等，选择角药时，优先考虑鸡血藤-黄芪-川芎、赤芍-丹参-黄芪等。本研究通过分析中药复方治疗DF 的专利，其用药规律符合DF 的实际临床治疗，但因中药复方治疗DF专利数量不够多，时间地域跨度大，且未根据不同证型分析用药，此研究结果仅为临床遣方用药时提供参考，新处方对于治疗DF 的临床新药开发提供借鉴。