喹诺酮类药物致中枢神经系统不良反应文献分析

张 媛 刘 童

(1 淄川区医院/药剂科 山东 淄博 255100 2 淄博市淄川区市场监督管理局/医械监管科 山东 淄博 255100)

作为抗菌药物，喹诺酮类药物在临床具有广泛的应用，其对微生物DNA回旋酶、拓扑异构酶具有抑制效果，同时还能够抑制细菌基因的复制、表达，具有高效的抗菌作用[1]。尤其是第三代喹诺酮类药物，具有组织分布广、低毒、高效、广谱特点，且细菌对其耐药率较低，治疗效果显著，有利于患者恢复[2]。近年来，随着喹诺酮类药物的应用，也发现了其能够诱发多种不良反应，且不良反应发生率在不断提高。有研究表明，在喹诺酮类药物引起的不良反应中，超过12.5%的比例为中枢神经系统不良反应，且此类不良反应的诱发风险显著高于其他抗生素，可影响患者预后[3]。因此，需要了解喹诺酮类药物引起中枢神经系统不良反应的机制，总结高风险因素，以减少中枢神经系统不良反应，控制病情，促进患者恢复。本研究通过检索数据库，调查分析因使用喹诺酮类药而引起中枢神经系统不良反应的病例，旨在提升喹诺酮类药的用药安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1一般资料

通过检索2015～2020年中国知网、维普中文科技期刊、万方医学、Medline、PubMed数据库，搜索因使用喹诺酮类药而引起的中枢神经系统不良反应的病例，病例总数85例，男46例，女39例，年龄22～75岁，平均(63.58±10.29)岁。

纳入标准：①因使用喹诺酮类药而引起的中枢神经系统不良反应；②病例均为个案，中枢神经系统不良反应发生处置流程清晰。

排除标准：①重复报道的病例；②病例资料不全。

1.2方法

采用回顾性分析，统计分析85例因使用喹诺酮类药而引起的中枢神经系统不良反应的病例的个人情况与用药信息，包括患者性别、年龄、给药方式、给药途径、原发疾病。

1.3观察指标

(1)分析患者的年龄、性别分布情况，年龄段分为<60岁、≥60岁。

(2)分析患者的给药方式、给药途径，给药方式包括单用、联用，给药途径包括口服给药、静脉给药、其他。

(3)分析患者的原发疾病情况，包括泌尿系统、消化系统、呼吸系统、皮肤、其他。

(4)分析患者诱发中枢神经系统不良反应的发生时间，分为<1d、≥1d。

1.4统计学方法

2 结果

2.1患者年龄、性别分布情况

在诱发中枢神经系统不良反应群体中，年龄≥60岁患者显著多于年龄<60岁患者(P<0.05)。详细见表1。

表1 患者年龄、性别分布情况分析[n(%)]

2.2给药方式、给药途径情况

在诱发中枢神经系统不良反应群体中，药物联用的患者显著多于单用的患者，静脉给药的患者显著多于口服及其他给药途径的患者(P<0.05)。详细见表2。

表2 患者给药方式、给药途径情况分析[n(%)]

2.3原发疾病情况

在诱发中枢神经系统不良反应群体中，呼吸系统疾病患者显著多于泌尿系统、消化系统、皮肤，以及其他疾病患者(P<0.05)。详细见表3。

表3 患者原发疾病情况分析[n(%)]

2.4中枢系统不良反应发生时间情况

在诱发中枢神经系统不良反应群体中，发生时间<1d的患者显著多于发生时间≥1d的患者(P<0.05)。详细见表4。

表4 患者中枢系统不良反应发生时间情况分析[n(%)]

3 讨论

喹诺酮类药物属于人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗菌药，共有4代药物，其中第一、二代药物已很少使用，第三、四代药物在临床比较常见[4]。有研究表明，喹诺酮类药物对结核分枝杆菌、衣原体、支原体、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌均具有高效的抗菌效果[5]。但随着临床应用发现，喹诺酮类药物引起的不良反应在不断增加，其中中枢神经系统不良反应相对突出，严重影响患者的预后。

对于使用喹诺酮类药物出现中枢神经系统不良反应的患者，通常具有头痛、头晕、失眠等表现，也可能导致患者视力障碍、烦躁不安，甚至引发精神错乱[6]。有研究表明，在喹诺酮类药物中，诺氟沙星可引发精神症状，环丙沙星、左氧氟沙星可引发癫痫发作[7]。中枢神经系统不良反应不仅加重患者的病情，同样增加了患者的经济负担，则需要了解喹诺酮类药物引发中枢神经系统不良反应，制定科学的用药策略，以提高用药安全性，提升药物治疗效果，改善患者预后。而对于喹诺酮类药物引发中枢神经系统不良反应的机制，包括以下几点：①临床使用的喹诺酮类药物多为第三代药物，即为氟喹诺酮，其中氟原子能够提升颅内压。由于氟喹诺酮含有氟原子，其具有一定的脂溶性，可由血脑屏障进入脑组织，若患者肾功能不全，或过度用药，则会降低药物清除率，提升血药浓度，进而增加脑组织中的血药浓度，细胞内渗透压提高，导致水肿症状，且引发高颅压，进而引起疲倦、乏力、头晕、头痛、失眠等症状。②氟喹诺酮能够结合r-氨基丁酸受体，进而导致中枢抑制性神经递质r-氨基丁酸的活性降低，提高了中枢神经的兴奋性，增加了癫痫、惊厥的发生几率[8]。③在用药时，受到给药方式、给药途径、用药剂量、患者个人情况，以及原发疾病等因素的影响，进而诱发不良反应。本研究结果显示，在诱发中枢神经系统不良反应群体中，年龄≥60岁患者显著多于年龄<60岁患者(P<0.05)。主要是老年患者身体素质下降，肝脏代谢功能、肾脏排泄功能减弱，且血浆蛋白水平下降，因此，血浆蛋白结合药物的能力减弱，在使用相同剂量的喹诺酮类药物后，相较于年龄较低患者，进入中枢中的药物量更多，进而提高了中枢神经系统不良反应的发生风险。其次，老年患者脑血流量减少，脑能量供给受到影响，脑屏障功能下降，导致更多的药物量进入脑组织，进而诱发中枢神经系统不良反应。且老年患者基础疾病较多，身体抵抗力下降，也是导致中枢神经系统不良反应较多的重要原因.。另外，老年患者多伴有脑血管病变、动脉粥样硬化等，血管通透性提高，导致药物更容易由血脑屏障进入脑组织。本研究结果显示，在诱发中枢神经系统不良反应群体中，药物联用的患者显著多于单用的患者，静脉给药的患者显著多于口服及其他给药途径的患者(P<0.05)。药物联用则可能产生相互作用，可能引发中枢神经系统不良反应。有研究表明，氟喹诺酮类药物联合茶碱类药物使用时，则会使中枢神经系统的兴奋性提高，进而导致癫痫、惊厥等症状[9]。药物能够对肝细胞色素酶系统产生抑制作用，使茶碱类在肝脏的代谢受到影响，进而影响茶碱的肝清除率，提高血药浓度，增强中枢神经系统的兴奋性，从而引发癫痫、惊厥。而对于给药途径，静脉给药的患者更易诱发中枢神经系统不良反应。无论是口服、还是静脉给药，均能够在体内迅速吸收，具有较高的生物利用度，以及更短的达峰时间，但是需要较长的时间消除，则需要降低用药频率，使给药间隔时间延长，以降低中枢神经系统不良反应发生率。但在静脉给药中，其用药速度较快，可以更快的进入脑组织，且进入的药物量更多，提高了中枢神经系统不良反应的诱发风险[10]。本研究结果显示，在诱发中枢神经系统不良反应群体中，呼吸系统疾病患者显著多于泌尿系统、消化系统、皮肤，以及其他疾病患者(P<0.05)。可能是呼吸系统疾病比较常见，且呼吸系统疾病多涉及感染、症状较多，容易出现并发症，通常情况下需要采取联合用药的方式，因此，增加了中枢神经系统不良反应的发生率。本研究结果还显示，在诱发中枢神经系统不良反应群体中，发生时间<1d的患者显著多于发生时间≥1d的患者(P<0.05)。患者用药后，尤其是在用药后0.5h内，属于诱发中枢神经系统不良反应的高峰期，可能与过敏等变态反应的发生较为迅速有关。由于使用喹诺酮类药物导致中枢神经系统不良反应的风险较高，因此，提出以下建议，以提升用药安全性。①根据患者的个人情况，采取合理的给药方式，在需要联合用药时，需注意药物产生相互作用，尤其注意与卡西马平、非甾体类消炎药、茶碱类，富含金属离子等药物联用时，需慎重用药，若必须联用，则需要注意药物用量，观察患者用药后的变化，以降低中枢神经不良反应诱发风险。②需采取合理的给药途径，由以上可知，口服给药诱发中枢神经不良反应的风险更低，则可以尽量选择口服。但无论是口服给药，还是静脉给药，都需要注意用药剂量与用药频率。尤其是在静脉给药时，需要合理的设置滴注速度，通常情况下，静脉滴注时间需超过1h，且两次用药的间隔需超过1h，同时避免大剂量给药或长期给药。③对于年龄较大的患者，或者原发疾病为呼吸系统疾病的患者，需格外关注，尽量减少对喹诺酮类药物的使用，需要根据患者的个人情况制定合理的用药剂量，同时把握用药频率。在老年患者用药中，即使患者的肾功能正常，也不宜采取大剂量用药，以减少不良反应。④在患者使用喹诺酮类药物后，需要增加对患者的巡视频率，仔细观察患者的身体情况，及时发现中枢神经不良反应并及时处理。在患者诱发中枢神经系统不良反应后，需立即停药，同时采取相应的处理措施，患者通常在停药数天后可恢复。若患者诱发高颅压症状，则可采取甘露醇控制颅压。若患者诱发锥体外系反应、癫痫症状时，可采取安定治疗，控制癫痫后，还需要采取卡马西平治疗，以降低复发风险。

综上所述，在喹诺酮类药物用药中，需重视用药安全性，尤其要关注老年、呼吸系统疾病患者，并根据患者个人情况选择合理的给药方式与给药途径，设置合理的用药剂量，以促进患者恢复。