探讨阿司匹林和氯吡格雷抗血小板抵抗机制及临床治疗进展

柳 岩

(青岛市市北区辽源路街道社区卫生服务中心 山东 青岛 266011)

目前阿司匹林联合氯吡格雷进行血小板抵抗治疗，是心血管患者预防血栓、血管狭窄的标准方案，被广泛的应用于临床上各类心血管疾病治疗中。且经过大量的临床研究验证，阿司匹林联合氯吡格雷方案临床效能显著优于单纯的阿司匹林，其对于临床治疗有着重要意义。但是在实际应用中，部分医师对该方案的作用机制缺乏认知，在给药方案以及用药剂量存在误判，导致其无法发挥最理想的效能[1-2]。笔者基于此对阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板方案的作用机制以及常见对应心血管的治疗方案进行综述，现全文如下。

1 阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板抵抗机制

目前医学界认为随着人体年龄增大，自身冠脉处于粥样硬化进展阶段，血小板活化是动脉粥样硬化疾病进展的重要病理基础。而心血管病患者的血小板活化受到一系列刺激，包裹血栓素、ADP(二磷酸腺苷)、凝血酶、胶原等，一般患者的血管较为狭窄，血液粘度偏高，血小板上的COX-1(环氧化酶)可作用于花生四烯酸，生成TXA2(血栓素A2)及前列腺素，诱发血小板聚集并形成血栓，此类血栓有可能会附着于血管壁形成阻塞，或随血管循环，进入特殊部位形成栓塞，如肺栓塞等[3]。阿司匹林进入人体后可与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基进行结合，可以极大的抑制COX-1的活性，而且该过程及结果不可逆，继而降低了TXA2、前列腺素H2的合成与释放，抑制血栓的形成。而氯吡格雷属于噻吩吡啶类抗血小板药物，其在肝脏的作用下可以与细胞色素P450进行反应，转化为活性代谢物，该代谢物具备高选择性，可以对血小板膜表面的ADP受体与血小板糖蛋白IIa、IIIa的结合进行阻断，且不可逆，以此来完成阻断血小板的聚集过程[4]。传统的阿司匹林药物可以阻断ATX2对血小板聚集的诱因，但是对于血小板的聚集并无理想效果，因此在实际临床研究中，其效能多不如阿司匹林联合氯吡格雷。在联合使用中，阿司匹林通过抑制血小板的代谢，抑制COX-1的活性来抗血小板，氯吡格雷通过干扰ADP的介导合成来抗血小板[5]。而且氯吡格雷对血小板的聚体造成了干扰，有助于阿司匹林更理想的余COX-1的反应，增强了效能。

2 阿司匹林联合氯吡格雷在各类心血管疾病的抗血小板治疗中的具体应用

2.1 急性冠状动脉综合征

目前认为ACS(急性冠状动脉综合征)是因为心肌缺血所致，临床上多表现为不稳定的心绞痛、非ST抬高与ST段抬高心肌梗死。有分析显示，ACS的起病隐匿，但是发病急、病情重、进展快、较为危重，临床预后较差，如果不对患者及时的治疗控制，患者有极大概率出现心脏不良事件。一般认为ACS患者多是因为冠脉狭窄或阻塞引发，临床上对其的治疗一般可以分为手术治疗与药物保守治疗，常见的手术有介入手术，药物则是利尿、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板治疗综合方案。但是无论哪种治疗均需要接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗，一般认为患者的冠脉狭窄多是因为血液粘度高，血小板聚集所致，因此抗血小板方案在其中具备重要意义。据近两年一篇研究文献显示，采取阿司匹林肠溶片(300mg/次首次剂量+100mg维持剂量)联合氯吡格雷(首次剂量150mg/次，维持剂量75mg/次)治疗的观察组患者的临床治疗效果为94.52%，显著高于单独使用阿司匹林肠溶片的对照组83.56%[6]。该方案属于当下的标准方案，效果理想。据另外一篇近期研究显示，实施阿司匹林+氯吡格雷的治疗的ACS患者的心血管事件(脑卒中、心脏病、心血管死亡、栓塞)风险相较于单纯的阿司匹林有显著降低[7]。

介于稳定性心绞痛与急性心肌梗死中间的UAP型ACS就属于特殊类型患者，该类患者在ACS中占比较高，其处于高危险阶段，极易进展至心肌梗死或心源性猝死。该类患者的冠脉粥样斑块存在破裂、脱落风险，可诱发血小板聚居，短时间内形成血栓，造成冠脉狭窄，进一步累及心肌。目前认为对于UAP应当采取及时治疗，临床上的给药方案多是实施100mg/次·d阿司匹林+75mg/次·d的氯吡格雷方案，整体效果理想。有研究显示，UAP患采取阿司匹林联合氯吡格雷治疗的血浆粘度、红细胞积压、红细胞聚集指数分别为0.78±0.02 Pas,0.33±0.02UL和7.13±0.04，相较于单独的阿司匹林有显著优势[8]。而且联合治疗患者的心源性心脏事件与心绞痛复发、急性心肌梗死发生率均优于单一的阿司匹林肠溶片。近些年临床上对于该方案的剂量进行了研究，有文献显示加大氯吡格雷的疾病并不会提升患者的治疗效果，且患者的出血风险会上升。故在临床选择剂量时需要重视[9]。

2.2 急性心肌梗死

AMI(急性心肌梗死)属于临床上特别常见的心脏疾病，属于冠心病的进展疾病，该病多是因为与心脏存在重要联系的冠脉硬化斑块脱落、碎裂或其他因素出现的狭窄或完全阻塞出现的心肌缺血缺氧所致的心肌损伤及坏死。因此快速恢复患者的心肌供血、供氧有重要意义，但是同时需要抵抗狭窄的再次形成，而血小板在血管狭窄的形成中具有重要作用，实施抗血小板不但可以抑制凝血酶的活性与生产，而且还可以抵抗冠脉血栓，其已经成为AMI患者预防冠脉血栓的基础治疗[10]。有临床研究显示，实施氯吡格雷联合阿司匹林治疗的AMI患者的冠脉再闭塞率、左室射血分数、左室舒张末内径及其其他心肌功能指标均明显优于实施单独阿司匹林治疗的患者。目前临床上的常规剂量方案为1-2d时300mg/次·d阿司匹林，后续100mg/次·d阿司匹林+300mg/次·d氯吡格雷首日，手续75mg/次·d。有远期研究观察，阿司匹林联合氯吡格雷方案具备较高的安全性，可以持续用药，另外其对阿司匹林抵抗患者的效果同样理想[11]。

3 脑血管疾病

3.1短暂性脑缺血

TIA(短暂性脑缺血)，一般认为TIA是因为与大脑血管相连的血管(多为颈部血管)存在狭窄或受到血栓阻塞所致，就目前的研究显示，TIA患者一般存在一过性神经功能损伤，在TIA后一年内脑卒中的发生率较高，在TIA7d后，卒中风险可达10%。因此临床上认为对于该类患者应当积极预防治疗，以免出现卒中。有研究显示，实施氯吡格雷联合阿司匹林双抗方案的短暂性出血/轻型卒中患者的3个月的预后不良率低于单独阿司匹林组，联合组的致残率致死性卒中发生率低于单独的阿司匹林组，表明阿司匹林联合氯吡格雷可以进一步改善轻型缺血性卒中与TIA患者3个月的预后，降低严重卒中发生率。

3.2进展性卒中

进展性卒中属于特殊类型脑卒中，其具体指在卒中发病后，经过临床积极治疗，卒中仍然在加重的患者，该类患者约占全部卒中患者的30%。该类卒中的致死、致残率远高于一般的卒中，目前我国缺血性卒中诊治指南认为对于该类患者的治疗应当尽快实施抗血小板治疗。有研究显示，联用阿司匹林与氯吡格雷的观察组患者的神经功能缺损评分的改善程度明显大于单独的阿司匹林对照组患者，且观察组患者的血常规、肝肾功能、血脂、血糖均无明显差异，均未出现瘀斑、消化道出血等不良情况。有研究显示阿司匹林联合氯吡格雷的双抗方案仅会轻微的增加患者的出血风险，影响较低，但是其提供的效果，值得临床使用。该类患者的治疗一般取标准方案(100mg+75mg)。

3.3脑梗死

脑梗死属于卒中的一种，其目前临床上致残率、致死率相对较高且极为常见的疾病。目前认为脑梗死的直接病因为与脑血管相连的血管存在阻塞、狭窄导致脑组织缺氧缺血，而梗死程度一般取决于脑部组织受到缺血、缺氧时间时间的影响，因此临床上认为尽快的再灌注有重要意义。氯吡格雷+阿司匹林双抗方案已被证实具备具备理想效果，其可以快速的改善患者的血流参数。

4 辅助介入手术治疗

目前心脑血管狭窄的最理想治疗方式就是介入手术，该术式在临床上被广泛的应用，其具备手术风险低、手术效果好、术后并发症少、恢复速度快等诸多优势。可以在较短的时间完成对于狭窄/阻塞血管的治疗，及时的完成缺血部位的血液在灌注。但是该术式并不具备改善血小板聚集的作用，也无法降低血栓、斑块的再形成，因此临床上一般会联合药物治疗。就当下研究显示，阿司匹林联合氯吡格雷作用于PCI手术患者可以极大的降低患者术后心血管事件及血栓的发生率，降低血管路径并发症。有研究在PCI术前给大剂量的阿司匹林(300mg)、氯吡格雷(600mg)，从效果来看，效果显著，患者在介入手术后，症状快速缓解，血小板聚集率显著降低，而且两组患者的出血风险相差不大，后续未见消化道出血等情况。但是在实际应用的时候需要确认患者的内出血风险。

5 小结

目前阿司匹林联合氯吡格雷已经经过医学循证研究，目前的临床剂量方案已经达到最佳，实际效果理想。就抗血小板治疗而言，已经是目前最佳方案，但是该方案仍然会造成患者出血风险，实际应用的时候需要甄别患者的出血风险与适用性。