中医药治疗无症状性心肌缺血作用机制的研究进展

耿乃志，瞿安琪，金 娟，禄 浩

(黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000)

无症状性心肌缺血(SMI)又称为隐匿型冠心病，是冠心病的一种独立类型，也是冠心病的一项独立预后因子。冠心病的病理机制复杂，因此与其相关的药物作用机制也十分广泛，中医药治疗SMI作用机制也同样多种多样。SMI具有发作时不伴随明显的症状，而客观证据能证明具有心肌缺血的特点，随着临床检查手段精准率的不断提高和普及，临床上SMI的检出率越来越高，对本病的治疗干预以及预后也越来越重视。SMI与冠心病心绞痛的发病机制一致，且两者预后与有无症状并无明显相关，而SMI由于发作时无明显症状，临床检出率与治疗干预率更低，其预后相较于冠心病心绞痛甚至更差。临床治疗SMI越来越引起重视，中医药治疗作用机制广泛，本文搜索中国知网近10年来中医药治疗SMI相关文献，对中医药治疗SMI作用机制进行综述。

1 中医药治疗作用机制

1.1降低心肌耗氧量 SMI发病机制与心绞痛一致，都是心肌耗氧与供氧之间关系不平衡所致，包括：①心肌耗氧量增加；②心肌供氧(血)量减少；③两者并存。80%的SMI具有快频率依赖性，当心率增快、心肌耗氧量增加时，心肌缺血发作的频率明显增加，而当心率相对缓慢，心肌需氧量减低的时候，心肌耗氧量与供氧之间处于平衡，心肌缺血发作频率则明显降低[1-2]。提高供氧(血)量，降低心肌耗氧量，提高心肌对缺氧的耐受力等是改善心肌缺血最根本的治疗措施[3]，西医的常规治疗药物包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗药。随着对中医药的研究和临床观察，中医药治疗无症状性心肌缺血也具有降低心肌耗氧的作用机制。贾香先[4]、廖菊华[5]、丁博智[6]研究中医补气活血法对SMI的疗效，观察治疗后心率(HR)、收缩压(SBP)、心肌耗氧量指数(RPP)改善情况，结果均显示运用补气活血法的治疗组治疗后HR、SBP、RPP改善情况均优于西医对照组(P<0.05)，提示中医补气活血法能通过降低心肌耗氧量，从而改善心肌缺血症状。陶坤等[7]研究四物汤配方颗粒对老年SMI的疗效，观察治疗后HR、SBP、RPP改善情况，结果显示，四物汤配方颗粒可使HR、SBP、RPP明显下降，对老年SMI疗效明显。复方丹参滴丸[8]、四逆加人参汤[9]、自拟参芪芍龙通冠汤[10]、丹红注射液[11]、参松养心胶囊[12]均能降低SMI患者HR、SBP，减轻缺血负荷，改善症状。

1.2改善血流动力学 有实验研究表明，冠状动脉闭塞导致局部心肌缺血，影响心肌的舒张、收缩功能，进一步导致血流动力学障碍、心电图缺血改变，最后出现心绞痛发作或无症状，是心肌缺血的病变过程及临床表现的出现顺序[2]。大多数通过改善心脏血流动力学作用的药物是治疗心肌缺血同时伴随心脏血流动力学异常的有效药物[13]。临床评价心脏功能主要是通过超声测量的血流动力学指标，其也是提示病情改善的指标之一[14]，超声衡量血流动力学指标包括：射血分数(EF)、心排出量(CO)、每搏量(SV)、左心室收缩末期直径(LVIDs)、左心室舒张末期直径(LVIDd)等。应海峰等[15]探讨参麦注射液对SMI患者的疗效，观察治疗前后血流动力学改善情况，结果显示，与治疗前相比，治疗后EF、CO及SV均明显升高，且显著高于单纯西医治疗的对照组(P<0.05)，得出参麦注射液显著改善无症状性心肌缺血型冠心病的血流动力学的结论，与陈芳等[16]、江守刚[17]、杨鸿羽[18]、周拴莲[19]等结论一致。

1.3改善血液流变学 血液流变学是反映血液流动性和黏稠度的一项重要指标，包括全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数等测定，能有效评估冠心病、高血脂症、高血压病、心肌梗死等心血管疾病病情、临床疗效以及疾病预后，其异常变化也是心血管疾病发生率增高的危险指标。血液的黏稠度越高，流动性越小，血流阻力越大，组织和器官的灌注量越少，供血(氧)量减少，供需氧平衡关系打破，心肌缺血发生[20-21]。血液流变学指标异常改变常在心肌缺血发生之前出现，且血液黏度的异常程度与心肌缺血的严重程度密切相关，是心肌缺血发生的早期病理改变[22]，而血液黏度不会随年龄的增长而增高，因此常作为预测冠心病发生的高危信号[23]。董佳[10]观察自拟芪参芍龙通冠汤治疗冠心病SMI的疗效，治疗8周后对比2组的全血黏度、红细胞压积、纤维蛋白原、血浆黏度，治疗后2组上述指标均明显降低(P<0.05)，且观察组指标下降程度明显优于对照组(P<0.05)，表明芪参芍龙通冠汤能降低患者血液黏度，改善血液循环，疗效显著。雷伟[24]观察注射参麦注射液对SMI冠心病血流动力学影响，治疗2周后显示治疗后全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数及红细胞压积水平均低于对照组(P<0.05)，研究组红细胞变形指数显著高于对照组(P<0.05)，提示参麦注射液能通过抑制血小板凝集、体内氧自由基的产生，使血液浓度下降，改善血液流变学，提高心肌灌注量。

1.4降血脂稳定斑块 血脂异常是冠心病发生最常见的危险因素之一，参与动脉粥样硬化的形成与发展，增加冠心病的发病率和病死率，因此对血脂异常的防治是冠心病的常规治疗之一。李晓曼等[25]观察加味苓桂术甘汤对SMI患者血脂的影响，治疗后显示观察组有效率为37%，高于对照组的28%(P<0.05)，且观察组血脂改善程度优于观察组(P<0.05)，提示加味苓桂术甘汤能有效改善三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，提高治疗有效率，与代真珍[26]的研究结论一致。卢雪玲等[27]观察滋肾健脾活血方联合丹参酮ⅡA磺酸钠对糖尿病合并SMI患者的影响，治疗后对比2组治疗效果以及血糖、血脂水平变化，结果显示治疗后2组血糖均明显下降(P>0.05)，TG、TC、LDL-C水平均明显下降，HDL-C水平明显上升，且实验组各项指标改善情况优于对照组(P<0.05)，提示滋肾健脾活血方联合丹参酮ⅡA磺酸钠能有效改善糖尿病合并SMI患者血脂水平，提高治疗有效率。陈健健[28]观察复方丹参滴丸对糖尿病合并SMI患者的治疗影响，对比2组治疗效果、同型半胱氨酸(HCY)、脂联素(APN)、血脂水平变化，结果显示治疗后试验组血浆HCY水平低于对照组，APN水平高于对照组(P<0.05)，研究组TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均低于对照组(P<0.05)，提示复方丹参滴丸能有效治疗糖尿病合并SMI，改善血脂水平。参蛭通心胶囊也能通过降血脂改善心肌缺血症状[29]。

1.5改善血管内皮功能 动脉血管内皮细胞具有多项重要功能，一是参与和维持血液与组织液之间的代谢交换，二是调节血管的舒缩功能，三是维持和调节血液流动和血管张力。后两项作用是内皮细胞通过分泌多种血管活性物质和因子，影响血管的舒缩以及血管平滑肌细胞、血小板、白细胞的功能而形成[30]，因此血管内皮细胞对血液、血管方面的影响，也密切关系着血(氧)对心肌的供应程度。还有研究指出SMI的发生机制包括血管内皮损伤后内皮素的释放和内皮舒张因子的减少引起的冠脉痉挛[2]。临床上常通过检测血清中的血管活性物质含量或超声检测流量介导的动脉扩张来反映血管内皮细胞功能。张冬吉[31]观察四逆加人参汤对心肌梗死后SMI患者的影响，对比2组治疗后的临床症状改善情况、24 h动态心电图、肱动脉血流介导的血管扩张变化率(FMD)，结果显示2组治疗后上述指标均有改善(P<0.05)，且观察组以上各项指标的改善情况均优于对照组(P<0.05)，提示四逆加人参汤能改善血管内皮依赖性舒张功能，缓解心肌缺血症状。林青等[12]观察参松养心胶囊对老年SMI患者的治疗影响，对比治疗后心电图ST段压低的发生次数及持续时间、心肌耗氧指数(RPP)、血清一氧化氮(NO)、内皮素1(ET-1)水平变化，结果显示治疗后2组上述指标均有明显改善(P<0.05)，且观察组改善情况均优于对照组(P<0.05)，提示参松养心胶囊能降低心肌耗氧量，改善内皮功能，缓解心肌缺血症状。高勇等[11]试验显示丹红注射液能改善血清可溶性细胞黏附因子-1(sICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、NO水平，缓解心肌缺血症状。参芪益气滴丸也能通过降低FMD改善血管内皮舒张功能缓解心肌缺血的症状[32]。

1.6减轻炎症反应 炎症反应与动脉粥样硬化的关系十分密切，冠状动脉粥样硬化的病理过程，如斑块形成、破裂、血栓形成中不少炎症细胞与炎症因子参与并起到重要作用。临床常用检测指标包括C-反应蛋白(CRP)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、细胞间黏附分子(ICAM)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ等，随着冠心病发生机制与炎症反应之间研究深入，炎症因子对冠心病的临床疗效评估、预后以及病死率的发生提供了参考意义[30]。张莉等[33]研究指出，血清hs-CRP水平与SMI的患病率密切相关，且是SMI发生的独立危险因素，与传统危险因素对心血管疾病发生的预测价值相似，hs-CRP越高，SMI的患病率及发作频率越高。任雯庆等[29]观察参蛭通心胶囊对ConhⅢ型SMI患者的疗效，治疗后观察中医症候积分、血脂、hs-CRP、血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)等变化，研究结果显示治疗后2组上述指标均明显下降(P<0.05)，且实验组指标下降程度高于对照组(P<0.05)，提示参蛭通心胶囊具有调节血脂、减轻炎症作用，从而改善心肌缺血症状。杨文仙等[32]观察到芪参益气滴丸能减少ST段压低次数及总持续时间，降低hs-CRP水平，明显升高FMD值，提示芪参益气滴丸能降低患者冠心病患者的炎症反应，抑制炎症因子，改善心肌缺血。申林等[34]观察血塞通注射液对2型糖尿病合并SMI的治疗效果，通过检测其治疗后IL-1β、TNF-α、ICAM-1及24 h动态心电图评价疗效，结果提示，血塞通注射液能明显降低2型糖尿病合并SMI患者炎症因子水平，改善心肌缺血。

综上所述，中医药的治疗SMI的作用机制包括降低心肌耗氧量、改善血流动力学、改善血液流变学、降血脂稳定斑块、改善血管内皮功能、减轻炎症反应等，冠心病形成机制复杂，药物不同的作用机制对心肌缺血的影响途径不同，但最终均能平衡心肌供血(氧)、需血(氧)之间的关系，从而改善心肌缺血。作用机制与方药、治法对应关系总结绘制表格如下，见表1。

表1 中医药治疗无症状性心肌缺血作用机制汇总表

通过对上述文献的分析总结，可以看出活血化瘀治法是现代中医药治疗无症状性心肌缺血最常用、最普遍的治疗方法，包括活血通络、理气活血、益气活血，并且作用机制广泛，这些活血法的作用机制包括降低心肌耗氧量、改善血流动力学、改善血液流变学、降血脂稳定斑块、改善血管内皮、减轻炎症反应，其中作用机制研究较多的是降低心肌耗氧量、降血脂稳定斑块、改善血管内皮。同一种治疗方法，同一个中药复方、中成药或中药制剂，可以同时具备多种作用机制，从多方面对无症状性心肌缺血产生影响。

2 讨论与展望

无症状性心肌缺血是现代医学明确的一种疾病，主要通过现代医学诊疗技术手段确定，临床最常用且便捷的诊断手段有24 h动态心电图，更精确的诊断手段有冠状动脉造影、冠状动脉内超声等，临床上不能因为SMI发作时无明显胸痛、胸闷症状而忽视对其治疗干预，一旦确诊应立即治疗以减少心肌缺血的发作次数、频率以及减少心绞痛、心肌梗死、恶性心律失常、猝死等心血管急危重症的发生率。由于本病发作时无明显症状，中医古籍中无明确病名与治疗记录与之相对应，但并不妨碍在临床上使用中医药对本病治疗干预的广泛性和有效性，以及低不良反应性。

《素问·四时调气大论》谓：“圣人不治已病治未病”，将这句话运用到现代临床，无症状性心肌缺血在现代医学虽然已经是一种明确的疾病状态，并且随着病变过程往后，可发展为有症状的、更危重的心血管意外事件。结合运用中医对疾病的认知视角，整体观察无症状性心肌缺血的发生发展过程，SMI可以定位为“胸痹”“心悸”“真心痛”“厥证”等疾病的“未病”阶段，故使用中医药干预治疗即是体现中医“治未病”的治疗理念。患者发作时虽无明显胸闷、胸痛的症状，临床上仍然可以根据中医对冠心病病因病机的认识，结合患者的舌脉及出现的非胸闷、胸痛的全身症状辨证，结合心肌缺血程度、冠脉闭塞程度、危险因素等全身情况灵活应用中医药干预。从上述文献中对无症状性心肌缺血用药中可以看出，无症状性心肌缺血的证候类型主要有：气虚血瘀型、气滞血瘀型、气阴两虚型、痰瘀互结型等，还有虚实夹杂的复杂证候类型，如气阴两虚兼瘀、阳虚痰阻血瘀等。最后用现代医学指标来评判治疗效果，不同的现代医学指标既可从不同方面提示及预测病情的变化，又能提示药物对疾病影响所具有的作用机制，作用机制与治疗靶点联系，这样能将病与证候要素、治疗靶点相结合，从而使中医药治疗更加广泛，更加具有现代科学依据。将传统医学与现代医学结合更加融洽深入，也使无症状性心肌缺血的疗效提高，不良反应减少，为研究无症状性心肌缺血的中医药治疗研究以及辨证分型研究提供基础。但目前临床由于对本病的重视程度不足，诊断以及治疗干预也并未受到重视，缺乏大量临床观察以及实验研究，对中药复方具体分子作用机制以及有效成分的研究、循证医学证据的缺乏，不足以将中医药治疗无症状性心肌缺血的影响及相关机制阐述完全。与西医治疗不同，中医治疗疾病的特点是辨证论治、整体观念，因此所用的药物往往并非针对病变过程中某一作用靶点，而是多靶点、多作用机制复合共同起效，单就某一中药复方、中成药或中药制剂对无症状性心肌缺血的作用机制都是多途径，而同一作用途径也存在多靶点、多通路。除此之外在具体作用机制上，中医药治冠心病的作用机制除了上述六种作用机制，还包括抗氧化应激、促进缺血心肌血管再生、减轻缺血再灌注损伤、钙拮抗、抗细胞凋亡等，而这些机制研究在中医药治疗无症状性心肌缺血的治疗中研究资料较少，在往后更多的临床观察以及实验研究中可以从以上方面研究中医药治疗无症状性心肌缺血的作用机制，更深入地探究其具体的分子机制、靶点、途径等，中医药治疗无症状性心肌缺血值得更深入的研究和论证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。