疏肝解郁法联合溴隐亭治疗泌乳素型垂体腺瘤的临床研究

赵 华，戴 震，刘 瑜

(陕西省肿瘤医院，陕西 西安 710061)

垂体腺瘤是主要生长于鞍区的良性肿瘤病变，临床主要表现为月经紊乱、闭经、经量稀少、溢乳、不孕等，给广大女性患者的身心健康造成严重影响。垂体腺瘤以激素治疗为主，但持续使用不良反应较大，且停药后病变易复发，因此需要多途径治疗[1]。中医认为泌乳素型垂体腺瘤的发病与肝失疏泄、肾精不足等因素有关。肝属木，主疏泄，能调理机体气机，运化气血津液[2]。肾精不足则精不化气，气化失常，水不涵木，则肝失疏泄，气血运行异常。血虚则血行不畅，可出现血瘀，血不养肝则肝失疏泄，导致肝郁气滞，气为津血之帅，气虚则导致经血运行不利，出现血瘀之症。气郁则见情绪易怒等症，气郁化热则发为心烦、不寐、月经先期、崩漏、口苦口干等，气滞血瘀可导致肌肤甲错、面色灰暗、痛经、经量减少或闭经[3-4]。基于上述病机，本研究观察比较了单纯西医与西医联合疏肝解郁法治疗泌乳素型垂体腺瘤患者的治疗效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①满足《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识(2014版)》[5]的诊断标准，表现为溢乳、月经稀少、月经量少、月经后期等闭经溢乳综合征，血清催乳素(PRL)水平明显高于正常最高值，影像学检查鞍区有异常信号灶；②中医辨证符合《中医病证诊断疗效标准》[6]中气郁血瘀证的诊断标准，主症为月经紊乱、稀发量少、闭经、溢乳，次症为乳房胀痛、头痛目眩、心烦、面色无华、神疲乏力，舌红苔白有瘀斑，脉弦；③病灶直径≤10 cm；④获得患者签署的知情同意书。

1.2排除标准 ①内分泌病变、妇科病变等其他原因引起月经紊乱者；②伴主要器官严重功能障碍者；③服用利血平、氯丙嗪等药物影响PRL分泌者；④伴有其他部位血管生成异常者；⑤精神异常，不配合治疗者；⑥伴自身免疫系统、血液系统疾病者；⑦伴急慢性感染者；⑧哺乳、妊娠女性。

1.3一般资料 选取2019年7月—2021年2月陕西省肿瘤医院收治的82例女性泌乳素型垂体腺瘤患者，按治疗方式的不同分为2组：对照组41例，年龄22～48(32.5±4.9)岁；病程0.5～5(2.19±0.62)年；经期40～62(55.8±3.3)d；有家族史9例。治疗组41例，年龄21～47(32.0±4.7)岁；病程0.6～5.2(2.08±0.68)年；经期41～63(55.1±3.1)d；有家族史11例。2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 对照组：甲磺酸溴隐亭片(匈牙利吉瑞大药厂，国药准字HJ20160170，规格：2.5 mg/片)口服，每日1次，首次剂量1.25 mg/次，持续1周后剂量调整为2.5 mg/次，再持续1周后调整为5 mg/次，并维持此剂量，持续治疗6个月。治疗组：在对照组治疗基础上给予疏肝解郁法治疗，组方：柴胡30 g、黄芩15 g、党参15 g、法半夏10 g、当归15 g、赤芍15 g、桂枝10 g、大枣6枚、白芍15 g、薄荷6 g、炙甘草6 g，随症加减：咳嗽者加桔梗15 g、浙贝母10 g；恶心呕吐者加旋覆花15 g、竹茹20 g；失眠者加远志15 g、酸枣仁10 g；视力模糊加青葙子10 g、决明子15 g；头痛者加全蝎3 g、蜈蚣3 g；每日1剂，每剂煎煮2次，共取汁300 mL，分早晚2次服，持续治疗6个月。

1.5观察指标

1.5.1中医症状 治疗前后对患者的气郁血瘀证症状(月经紊乱、稀发量少、溢乳、乳房胀痛、头痛目眩、面色无华、神疲乏力)进行量化评分，主症按无轻中重记为0，2，4，6分，次症按无轻中重记为0，1，2，3分，各症状总得分为症状积分。

1.5.2病灶体积 治疗前后使用磁共振仪(德国西门子MAGNETOM Sempra型)测定垂体腺瘤的体积，由同一组影像学高级职称医师进行评估。

1.5.3血清指标水平 治疗前后抽取患者晨起空腹肘正中静脉血，使用酶联免疫法测定PRL水平，使用放射免疫法测定血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.5.4生活质量 治疗前后运用生活质量测定量表(WHOQOL-BREF)评估患者的生活质量，包括心理、生理、环境、社会4个领域26项条目，各条目分值0～5分，得分越高则生活质量越好[7]。

1.5.5月经恢复及溢乳消失情况 记录2组月经周期复常、经量复常、溢乳消失患者例数。

1.5.6临床疗效 参考《中医病证诊断疗效标准》[6]制定疗效评定标准，痊愈：月经周期、经量复常，症状完全消失，PRL恢复正常，垂体腺瘤消失或显著缩小；显效：月经周期、经量复常，症状显著减轻，泌乳减少，PRL恢复正常，垂体腺瘤显著缩小；有效：月经周期、经量好转，症状减轻，泌乳减少，PRL显著降低，垂体腺瘤缩小或无改变；无效：月经周期、经量、症状、泌乳无明显改变，PRL未降低，垂体腺瘤无改变或增大。

1.5.7不良反应 记录药物主要不良反应，包括恶心、头痛、眩晕、呕吐等。

1.6统计学方法 所有数据运用SPSS 23.0软件进行分析。组间的计数资料比较行2检验；符合正态分布的计量资料使用表示，组间比较使用独立样本t检验，组内比较使用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 2组患者治疗后中医症状积分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组泌乳素型垂体腺瘤患者中医症状积分比较分)

2.22组病灶体积比较 2组患者治疗后病灶体积均较治疗前明显缩小(P均<0.05)，且治疗组明显小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组泌乳素型垂体腺瘤患者病灶体积比较

2.32组血清指标比较 2组治疗后血清PRL、VEGF、MMP-9水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组泌乳素型垂体腺瘤患者血清PRL、VEGF、MMP-9水平比较

2.42组生活质量比较 2组治疗后WHOQOL-BREF各项评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，且治疗组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组泌乳素型垂体腺瘤患者WHOQOL-BREF各项评分比较分)

2.52组患者症状消失情况比较 治疗组月经周期复常率、经量复常率、溢乳消失率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组泌乳素型垂体腺瘤患者月经周期复常、经量复常、溢乳消失情况比较 例(%)

2.62组疗效比较 治疗组患者治疗6个月的总有效率为87.8%，对照组为68.3%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组泌乳素型垂体腺瘤患者治疗6个月后总体效果比较 例(%)

2.72组不良反应比较 2组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组泌乳素型垂体腺瘤患者药物不良反应发生情况比较

3 讨 论

垂体是机体重要的内分泌器官，可引起机体激素分泌紊乱，继而影响人体发育、生育、生长等[8]。机体泌乳素分泌过多，可抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，导致雌激素分泌减少，出现泌乳现象，同时可影响女性的卵巢功能，造成排卵减少，继而出现月经紊乱、不孕等症状[9]。目前西医治疗泌乳素型垂体腺瘤主要是以药物控制血清PRL水平，促进肿瘤缩小，恢复垂体功能。溴隐亭属于多巴胺D2样受体激动剂，能部分拮抗D1样受体功能，与D2受体结合后，能显著降低机体PRL水平，并抑制PRL分泌，是目前临床治疗泌乳素型垂体腺瘤的首选药物[10]。但溴隐亭长期服用可引起不同程度的药物不良反应，且停药后肿瘤复发的概率较大，还增加肿瘤纤维组织增生的风险[11]。故临床一直在探讨更安全有效的治疗方案。

中医认为泌乳素型垂体腺瘤属于“闭经”“乳泣”范畴，妇人以肝为本，肝易受七情六淫等因素影响，导致肝木不能条达，引起肝体失合，形成肝郁气滞，气机不畅，气不能助血运，气血运行不畅，气滞则血瘀，继而累及脾、肾等多个脏腑[12-13]。肾精不足则可致髓海不足，经络闭阻；脾虚则水液运化失常，水液郁结，痰湿内生，瘀滞于脑络日久则可生瘤，中医当以疏肝解郁、活血祛瘀为主要治疗原则[14]。本研究选用自拟中药方剂中柴胡用作君药，能疏肝解郁，理气调肝。当归、赤芍、桂枝用作臣药，当归能补血活血，镇痛调经；赤芍能清热凉血，祛瘀镇痛，适用于肝郁胁痛、闭经等症；桂枝能发汗解肌，助阳化气，温经通脉。黄芩、法半夏、白芍、大枣、薄荷用作佐药，白芍能养血敛阴，柔肝止痛；黄芩能清热燥湿，解毒泻火；党参能健脾益气；法半夏能燥湿祛痰。薄荷入肝经，能疏散肝郁，透散郁热。甘草用作使药，能健运脾胃之气，缓急止痛，调和诸药。全药合用，共同发挥疏肝解郁、活血调经、散瘀止痛、祛痰燥湿、健脾益气的功效，全方标本兼治，肝脾同调，气血兼顾，疏肝为重，理气使肝气得以疏解，血虚得养，脾气得复，符合该病的病机。本研究结果显示，与对照组比较，治疗组中医症状积分更低，病灶体积更小，WHOQOL-BREF各项评分、月经周期复常率、经量复常率、溢乳消失率和总有效率更高。提示疏肝解郁法联合溴隐亭治疗泌乳素型垂体腺瘤可提高疗效，有助于减轻症状，促使腺瘤缩小，进一步改善患者的生活质量。

PRL是导致泌乳素型垂体腺瘤的直接原因，高表达的PRL能促进腺瘤生长，并引起月经紊乱、闭经、溢乳等症状[15]。VEGF参与垂体腺瘤的发生与发展，能促进新生血管的形成，为肿瘤组织生长奠定物质基础，还能以自分泌方式刺激肿瘤组织生长、侵袭[16]。MMP-9能促使多种细胞外基质降解，提高血管组织的通透性，以促进肿瘤细胞转移及侵袭，在垂体腺瘤患者机体中呈高表达，其水平与肿瘤的侵袭能力密切相关[17]。本研究结果显示，治疗组治疗后的PRL、VEGF、MMP-9水平均明显低于对照组。提示加用疏肝解郁法治疗有助于进一步抑制血管生成和降低肿瘤细胞侵袭能力，此可能是其发挥疗效的作用机制。

综上所述，疏肝解郁法联合溴隐亭治疗泌乳素型垂体腺瘤疗效确切，可明显减轻临床症状，缩小病灶体积，提高患者的生活质量，可能与调节PRL、VEGF、MMP-9的分泌有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。