基于中医正邪理论探讨肠道菌群失调与肝癌的相关性

毕占阳，李 高，陈 果，杨 柱，龙奉玺，罗 莉，杨 兵，唐东昕

(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550002;3.贵航贵阳医院，贵州 贵阳 550002)

在我国，肝癌属于常见病、多发病，我国肝癌的发病率和病死率在各种恶性肿瘤中长期居高不下，不仅严重威胁人民群众的身心健康，还给社会带来了巨大的经济负担[1-2]。近年来，基于肠道菌群的调控进行恶性肿瘤疾病的防治成为肿瘤研究的趋势和热门[3-4]。此外，已有众多研究表明，肠道菌群的失调与功能紊乱与肝癌的发生发展紧密相关[5-6]。正邪理论是中医学的基本理论，其认为疾病的发生与正邪关系失衡密切相关，正气失和则可化邪，邪气郁而化恶，恶气弥散机体，为肝癌的发生提供必要条件，这与西医认为的肠道菌群中益生菌与致病菌关系失衡可导致疾病发生的观点有着异曲同工之处。用中医正邪理论来阐述肠道菌群失调与肝癌发生的关系，不但可以为肝癌的临床防治提供新的思路，亦丰富和拓宽了中医理论的内涵。

1 正邪理论的基本内涵

正邪理论是中医所特有的经典理论，对疾病的认识及治疗具有很强的指导性。正邪主要是指正气和邪气。正气指正常的生理功能，包括抗邪、防御能力等；邪气泛指各种病理产物及致病因素。正与邪是事物相互对立的两个方面，既对立又转化。正常现象为正，异常现象为邪，两者是相对而言的。“邪, 不正也。”两者相互斗争，斗争的结果决定机体发病与否，正气足则阴阳平衡；正气弱、邪气胜于正，则阴阳失衡或阴阳离决。“正足邪自去”，正常情况下机体正气充足，对邪气的防御力和抵抗能力较强，不易发病；反之，正邪交争、邪盛正衰，易于发病，即“邪之所凑，其气必虚”。正气可转化为邪气，正气失和则可化邪。正气和邪气是对同一物质及其功能处于正常或异常两种不同状态时的概述。如机体正常的精气血津液等物质及其功能属于正气,一旦失常出现精亏、气滞血瘀痰凝湿阻等病理状态即为邪气，即正气失和则可化邪[7]。反之，邪亦可转化为正，通过和其不和以使邪气复正，即异常现象及状态经过治疗、调整后恢复正常。如气逆气滞为邪,当理气、调理气机失调以复正；瘀血为邪，当化瘀、恢复血液正常运行以复正；痰凝为邪,当化痰、使津液正常运行以复正；如《金匮要略》“病痰饮者,当以温药和之”之言[7-8]。这就启示我们，在防病治病时，可通过防止正转化为邪以预防或减少疾病的发生，可利用正邪之间的相互转化，通过各种治疗方法调整而使邪恢复为正，可达到治疗疾病的目的。

2 正邪理论与肝癌的内涵概要

根据肝癌的致病原因、特点及发病机制，属于中医的“肝积”“积聚”“癥瘕”范畴。中医认为，邪气常难以单独发病,须在正气虚的前提下两者共同作用方可起病；肝癌形成的根本原因就在于机体自身正气不足，邪气乘虚而入，造成血瘀、痰凝、热毒等积聚，久而成瘤；若机体正气充足则可御邪于外，邪气无以侵入，即难以发病。《医宗必读》曰：“积之成者，正气不足……后邪气踞之。”也认为正虚邪实是积聚形成的本质所在。

从正邪对立来看，邪正力量强弱对比决定疾病的发生、发展及转归与否。正气不足，气虚不运以致体内痰饮水湿与血瘀蕴结而停滞于肝，交相搏结，郁久而发病，“邪实为标，正虚为本”是肝癌发生的根本。“正气存内，邪不可干”，可见正气充足是机体防卫病邪的前提条件，即“正能御邪”。反之，“邪之所凑，其气必虚”，正气不足则机体防卫空虚、卫外不固，邪气得以乘虚入侵人体，肝失调达与疏泄，则影响气机，津血瘀滞，进而产生痰饮水湿等产物；或肝藏血功能失调，血聚成瘀；或外邪邪气过盛，超出机体承受能力，以致机体脏腑组织气血津液失和、功能失调，即“邪盛正衰、正不胜邪”，从而发病。从病机转变来说，疾病初期，邪气尚浅，正气尚盛，若正不失和或邪能复正，则邪去不病；若正气失和化邪，邪气郁而化恶，恶气弥散机体，则为肝癌的发生发展提供条件；疾病中期，正邪相持，转归有二：若正能祛邪，则邪尚能去，但正易大伤；若正不胜邪、邪不能祛，则处于平衡，即“带瘤生存”状态；疾病末期，邪气未得到有效遏制而更加强盛肆虐，正气久经耗损而虚，此时邪盛正虚，正不胜邪，预后差。由此可见，正虚邪实即为肝癌的发生基础，从正邪转化上来看，正邪之间的相互转化又影响肝癌的发展进程，这对于指导肝癌的认识具有深刻的内涵。

3 正邪理论与肠道菌群的联系

机体肠道内通常存在多种微生物，即肠道菌群，根据其与健康的关系及致病与否,可主要分为有益菌、病原菌、中性菌三类[9]。对机体而言，肠道菌群在机体免疫、物质代谢和保持肠道生态平衡等方面发挥着巨大作用，参与了许多生理病理过程[10-12]。肠道菌群正常时肠道黏膜屏障正常发挥作用，可抑制肠道炎症发生。肠道菌群失调时，肠道黏膜屏障对机体的免疫、保护等作用会受到不同程度的影响，此时致病菌、病原体可乘虚而入，进而导致机体肠道及肝脏等发生病变。肠道菌群失调的发生过程机制复杂，目前发现主要与生活习惯、饮食、年龄及抗生素的使用等有关[13]。肠道菌群失调是不同菌群之间的结构失调、比例失衡，有益菌相对减少而病原菌、致病菌等相对增加，长期菌群失调可导致肿瘤等疾病的发生[14]。

中医学无“肠道菌群”这一术语，但根据中医正邪理论基本内涵来看，肠道菌群正常时可归于“正气”范畴，反之则属于“邪气”。当肠道菌群正常时，各菌群的数量及分布等处于正常状态，此时可发挥其应有的生理作用，如物质能量代谢、屏障保护作用、免疫防御作用等，这属于“正气”范畴，此时即使有少量致病菌等“邪气”的入侵也不足为患，因“正能御邪”，机体可保持正常与健康。但当肠道菌群失调时，肠道菌群之间的平衡状态被破坏，导致有益菌相对减少，有害菌等病原微生物相对增加，内毒素等有害物质大量堆积，形成痰饮湿毒之邪，这属于“邪气”范畴。此时机体生理功能受到影响而不能得到正常发挥，使防御及免疫力等下降，此时“邪盛正虚”“正不胜邪”，易于发生疾病[10，15]。肠道菌群由正常转为失调的这种运动变化符合中医正邪理论基本内涵，肠道菌群失调是正邪力量交争而结果为“邪盛正虚”的异常现象。

从正邪转化来看，正常肠道菌群因各种因素影响而导致菌群失调，即由正转为邪，肠道菌群失调若经干预、调整后恢复正常，则是邪转为正。正邪相互转化的机制，对于防病(预防菌群失调以防止正转化为邪即未病先防)和治病(调整失调使其趋于正常以促进邪转化为正)具有指导意义。若肠道菌群失调，可通过扶正祛邪等措施来改善失调现象，促使肠道菌群恢复正常与平衡状态。

4 正邪理论下，肠道菌群失调与肝癌病因病机探讨

4.1正气亏虚 肝癌多为本虚标实，其发生的根本原因在于正气亏虚。①正气亏虚，腠理疏松，导致外邪直接入侵肠道。正常情况下，正气充足，腠理致密、开阖有度，外来之邪气不能轻易入侵机体，如果正气亏虚、卫气虚弱，则腠理疏松，外来之邪会乘虚入侵机体而致病。可见，正气亏虚、腠理疏松、外邪侵入是肠道发生菌群失调的一个重要因素。换言之，出现肠道菌群失调也是正气不足的一种具体体现，正气亏虚时肠道腠理疏松，肠道外邪气可乘机侵入肠道，导致肠道黏膜遭到破坏而损伤，肠道内正常菌群也可越过受损的肠黏膜屏障而导致肠道菌群发生移位；肠道菌群失调及移位可导致脂多糖等内毒素大量堆积，而后与Toll样受体4(TLR-4)相结合，可进一步促进肝炎、肝硬化及肝癌癌前病变的发展，最终诱发肝癌[16-19]。②正气亏虚，肺卫不固，肺气宣发肃降失司，且肺与大肠相表里，肺与大肠之气化相通，故肺气降则大肠之气亦降，肺气和利则肠腑畅通，大肠通畅则肺气亦宣通；而肺失宣降则大肠传导功能失调、肠腑不畅。肺主宣发，宣发卫气以温养皮肤腠理，主司腠理开阖，方能御邪；肺失宣发，则卫气被郁，腠理开阖失司，外邪易于入侵。故正气亏虚可影响到肺的宣降功能，又因肺与大肠相为表里，从而影响到大肠的通降功能，大肠通降功能失常，易导致肠道菌群紊乱及失调现象的发生。

4.2气机失调 气机调畅既包括气在运动过程中保持通畅无阻，也包括气的升降出入之间保持平衡协调。气机失调包括气逆、气滞、气郁、气脱等。机体气机调畅与否与肝主疏泄的功能密切相关，肝主疏泄是指肝具有疏通、畅达全身气血津液的作用，既能调畅全身气机又能推动血行津布。①调畅全身气机：肝气的疏泄功能正常，则气机调畅，气血和调，经络通利，脏腑组织的功能正常，肝失疏泄，则气机失调，气血失和，经络不通，脏腑组织功能失常，而肝与大肠相通，肝脏气机失调可导致肠道气机不畅、开合失司(便秘或泄泻)，易诱发肠道菌群发生失调及产生一系列病理性代谢产物，而病理产物通过受损的肠道黏膜可进入血脉，又因肝主藏血，可经血脉循行进而对肝脏产生不利影响，即现代医学提出的肠-肝轴理论。肠道菌群失调的发生也是气机失调的一种表现。②推动血行津布：血液的正常运行和津液的输布代谢有赖于气机调畅。肝主疏泄，调畅气机，气行则血行、气滞则血瘀，气机失调可导致血瘀的产生；气能行津，气行则津布，故肝的疏泄作用能促进津液的输布，有通利三焦水道的作用。若肝失疏泄，气机郁结不畅，则会导致津液的输布障碍，出现水肿、痰饮水湿等水道不利的病症。可见，气机失调可导致痰瘀湿毒等一系列病理性代谢产物的产生与堆积，这与现代医学研究发现的肠道菌群失调可导致脂多糖等内毒素大量堆积的观点遥相呼应，两者有异曲同工之妙。

5 正邪理论下，肠道菌群失调与肝癌的相关性探讨

5.1肠道菌群失调可导致肝癌的发生 研究发现肠道菌群失调可导致肝癌的发生[20]。慢性肝脏疾病是通过内毒素脂多糖(LPS)与TLR-4相结合激活炎症途径,促进肝脏炎症及纤维化发生,进而推动疾病向肝癌进展[21]。Zhang等[6]通过实验研究后发现：肠道内环境是否稳定与肝癌发病有密切联系，肠道菌群失调、肠道黏膜屏障破坏可使炎症恶化，进而可对肝癌发生发展产生促进作用。Chu等[22]也发现肠道菌群失调可推动肝癌的发生发展，它是通过增加炎症性细胞因子分泌、激活TLR-4、TLR-9受体和干预胆汁酸代谢等机制产生作用的。相关研究也显示，TLR-4等通过多种机制在肝癌的发生过程中发挥促进作用[23]；TLR-4还可促进乙型肝炎发展为肝癌，TLR-4的表达水平及肠道菌群失调程度与“乙型肝炎-肝硬化-肝癌”的发展进程呈正相关[24]。有研究者[25]使用青霉素来建立肠道菌群失调的大鼠模型，再使用二乙基亚硝胺(DEN)诱导肝癌，发现青霉素+DEN组肝肿瘤的大小和数量均高于DEN对照组，说明肠道菌群失调可促进肝癌的发生发展，同时还发现改善肠道菌群则可抑制肝肿瘤，这从正反两方面证实了肠道菌群失调对肝癌的促进作用。Jiang等[26]在PubMed数据库中使用关键词“gut microbiota”(肠道菌群)和“hepatocellular carcinoma”或“liver cancer”，搜索最近20年大量实验及临床研究结果，经分析、研究后发现：肠道菌群失调与肝癌的发生相关，其中的机制与肠-肝轴相关。有研究者[27]发现在小鼠肝癌模型中，肠道菌群的异常改变可提高脱氧胆酸(DCA)水平，DCA通过肠肝循环引起肝星状细胞(HSCs)衰老相关分泌表型出现，而HSCs又在肝脏分泌各种炎症和肿瘤促进因子，从而促进小鼠在暴露于化学致癌物后发生肝癌；且发现调整肠道菌群、阻断DCA的产生可抑制肝癌发生，这从正反两方面验证了肠道菌群正常与否对肝癌的作用。

肠道黏膜屏障及机体免疫系统属“正”，肠道菌群失调属“邪”，正邪相克，两者之间相互对立、相互抑制。肠道菌群失调时因邪对正具有抑制作用，可致免疫系统遭到破坏、肠道黏膜屏障受损，此为“邪克正”，导致正气受损、邪气更盛，从而影响机体正气的卫外、防御、抗邪等功能，使得内外邪气可乘虚而入。肠道菌群失调时，有害菌相对增多而有益菌相对减少，导致LPS等不良代谢产物大量堆积，LPS可通过受损的肠道黏膜进入外周循环,通过肠-肝轴经门静脉血液到达肝脏组织[28-29]，此为邪气乘正气不足之时而侵袭机体其他部位。之后，LPS到达肝脏组织后与肝脏组织内TLR-4相结合使炎症途径被激活，上调促炎因子的表达，从而促进肝脏炎症、损伤及纤维化的进展并不断恶化[30]，进一步发展为肝硬化，最终可爆发癌变。从肠道菌群失调、肝脏炎症的发生发展到肝纤维化、肝硬化直至肝癌的爆发，是体内不同时期、不同阶段邪气不断进展、正邪失衡加剧的具体表现。机体正邪失衡的状况若得不到纠正便会进一步发展和恶化，使邪气愈盛而正气愈衰，邪盛正衰的状况进一步加剧，直至导致难以逆转的结果。反之，若能在癌变之前，尤其是疾病发生初期加以干预，采取各种方式扶正祛邪以纠正正邪失衡的局面，不仅可及时遏制疾病的发展和邪盛正衰的加剧，甚至可治愈疾病。

5.2肝癌的发生可反向导致肠道菌群失调 肝癌的发生也可反向加重肠道菌群的紊乱与失调，两者相互作用。肝癌者常有门静脉高压和肝功能异常，一方面，门静脉高压会损伤肠道黏膜；另一方面，肝功能异常不仅使胆汁酸合成大大减少、胆汁酸对肠道内致病菌有害菌的抑制能力进一步降低,还会减弱肝脏Kupffer Cells对门静脉系统内细菌等有害物质的清除能力，从而易导致内毒素血症产生；在以上因素共同作用下导致菌群移位加剧、肠道菌群进一步失调，陷入恶性循环[16，31-32]。

辛海荣等[33]通过研究发现，肠道菌群失调与肝癌的发生具有相关性，实验结果显示肝癌组致病菌多于正常组，而有益菌却少于正常组，经分析可知，肝癌患者肠道菌群失调和肝癌所致肝脏损伤有关，因肝脏受损而导致其清除有害物质的功能受限，肠道菌群稳态发生变化，因而使肠道菌群进一步失调。李科志等[34]通过分析对比不同组的菌群变化及临床特征后发现：肠道菌群失调程度与肝癌患者肝功能Child-Pugh等级正相关，分级越高(即肝脏功能越差)，相对应的肠道菌群失调程度越重；这也证实了肠道菌群随着肝癌病情的发展而进一步紊乱、失调。张翔[35]经实验后发现肠道菌群的物种多样性与肝癌疾病状态两者负相关；Alpha多样性分析结果显示：在肠道菌群物种多样性方面，肝癌患者低于健康人群，而肝癌术后则高于肝癌术前及术后复发时、且菌群结构也有所改善，接近于健康人群；但肝癌术后复发者则再次降低,和术前荷瘤时相近；可知肝癌疾病状态越重则肠道菌群物种多样性越低，即肠道菌群失调更甚，证明肝癌的发展促进了肠道菌群的进一步紊乱。梁素妨[36]通过对比后发现，肝癌患者易于出现小肠细菌过度生长的情况，而正常人则不易发生，这从侧面显示了肝癌对肠道菌群失调的促进作用。以上均揭示了肝癌促进作用，这也表明两者之间具有密切关联。

肝癌的发生不仅是肝脏正邪严重失衡的表现，也是机体全身正邪显著失衡的体现。从中医正邪理论来看，肝癌患者往往属于邪盛正虚之证候，邪毒亢盛而正气虚弱。肝癌患者因自身正气虚弱而防御、抗邪能力大大降低，但痰瘀湿毒等邪气却亢盛肆虐于内，因正邪力量悬殊，故邪气往往占据上风，加剧了机体失衡的情况。肝癌对肠道菌群失调的促进作用可分两个方面探究。一方面，与外界邪气有关，相对于正气充足的常人而言，肝癌者因正虚更易受外界邪气侵入，当外界病菌等邪毒侵袭肠道则易发生肠道菌群失调的情况；另一方面，与内生之邪毒有关，肝癌属于长期、慢性发展的疾病，人体体内邪毒盘踞日久而壅盛，不仅影响肝脏清除有害物质的功能，邪壅肠道还可阻滞正常气机，从而使邪气更甚、正气更衰，加剧肠道失衡的情况，扰乱肠道菌群，使其失调更甚、陷入恶性循环。可见，肝癌的发生也可反向导致肠道菌群的失调，两者之间相互关联、相互促进。

6 正邪理论对调控肠道菌群以防治肝癌的指导性

肠道菌群与肝癌两者之间的相关性启示我们可以从肠道菌群入手来干预肝癌的防治，以起到四两拨千斤的效果。调控肠道菌群有助于肝癌的防治。研究表明[37]，调控肠道菌群、改善其失调的状况可抑制肝癌发生发展、改善肝功能，有助于肝癌的防治。此外，正邪理论对于调控肠道菌群以防治肝癌具有很强的指导性和现实意义。

6.1以补气为旨，以复正为纲 调控肠道菌群以防治肝癌的根本在于补气复正。补气指补益机体正气以扶正，复正指和其不和以使邪气复正，以补气为旨，以复正为纲，不仅可发挥对肝癌的治疗作用，还可起到延缓肝脏疾病进展、预防肝癌发生的正向调节作用。正气亏虚当以补益机体正气为主，其中包括补益五脏六腑之气，尤以补益脾气为要，因脾为后天之本、气血生化之源，脾气健运则精微化生充足，气血充盛，脏腑组织得以充养。和其不和包括调整一切失和的事物及现象，以使机体恢复正常、达到健康平和的状态。和其不和以使邪气复正，如气逆气滞为邪,当降逆、行气以复正；瘀血为邪，当化瘀、恢复血液正常运行以复正；痰凝为邪,当化痰、使津液正常运行以复正；故有“病痰饮者,当以温药和之”之言。复正并非仅用于肝癌发生之后，在疾病尚未发生时就可通过和其不和来使邪气复正以预防肝癌的发生。肝复方中以党参、黄芪为君药补气健脾，茯苓、陈皮理气健脾化湿，鳖甲软坚散结、三七活血化瘀、重楼与半枝莲清热解毒，诸药配伍，既可补益脾气以扶正，又可“和其不和”以使邪气复正；刘珍等[38]发现该方防治肝癌的作用与其补气复正、改善肠道菌群以使菌群恢复正常(复正)有关。此外，Li等[39]通过益生菌来干预小鼠肝癌模型后发现，益生菌可以有效改善小鼠肠道菌群的组成和功能(复正)，减缓肿瘤生长，起到抑制肝癌的作用。张会禄[25]发现使用益生菌来调节菌群失调(复正)可预防及抑制肝癌的发生。总的来说，补气复正可通过改善肠道菌群失调的状况以调整正邪失衡的不利局面，达到预防肝癌的发生、减缓肝癌的进展和促进肝癌的治疗及转归的目的。

6.2以调畅气机为关键 气机失调当以调理气机为要，调控肠道菌群以防治肝癌离不开气机的调畅。气机失调包括气逆、气滞、气郁、气脱等。其中，气逆当以降逆为要，气滞当以行气为先，气脱当以固脱为要，气郁当以解郁为宗。气机失调具有多种表现形式，当具体问题具体分析、对症施治。肝失疏泄(肝气郁结不舒或肝气上逆)也可导致气机失于调达，故调畅气机须疏肝理气以恢复肝脏正常的疏泄功能。肝疏泄功能正常，气机调畅，气血和调，经络通利，则脏腑组织的功能正常。采取不同方法以调理气机、改善气机失调而使气机调畅、恢复协调平衡及正常运行，有利于调控肠道菌群，使其恢复正常以起到防治肝癌的作用。故调控肠道菌群以防治肝癌的关键就在于调畅气机。扶正祛邪汤在扶正药的基础上配伍以郁金、柴胡等佐使药以疏肝理气调畅气机，全方诸药合用可调节、改善肠道菌群，进而发挥改善肝癌模型大鼠肝损伤、恢复肝功能的作用[40]，这与疏肝理气药的应用是分不开的。

6.3兼以祛除痰瘀湿毒 肝癌的防治当以扶正为本、祛邪为标，扶正祛邪兼施方能取得邪去正安的功效，故祛邪在防治肝癌的过程中不可或缺，其中主要是祛除痰瘀湿毒之邪，具体方法包括燥湿化痰、活血化瘀、清热解毒等。肠道菌群失调所致脂多糖等内毒素、不良代谢产物大量堆积，各种不良代谢产物属于中医痰瘀湿毒邪气的范畴，需及时祛除以促进肠道菌群恢复正常、达到有效治疗肝癌的目的。三物白散作为温下通腑的代表方，由贝母、桔梗、巴豆三药组成，具有祛痰散结逐水通下之效。“六腑以通为用”，该方通过祛除痰瘀湿毒之邪以畅通肠腑，肠腑通畅可进一步祛除病邪、恢复正气，利于疾病的转归，这与现代研究发现三物白散可通过改善肝癌小鼠肠道菌群，最终发挥正向调节肝癌免疫应答的作用[41]有相通之处。

7 小 结

正邪理论认为正邪关系失衡可导致疾病的发生发展，与现代医学认为肠道菌群失衡可致病的观点遥相呼应。本文从中医正邪理论出发来探讨肠道菌群失调与肝癌之间的关联：肠道菌群失调可导致肝癌的发生发展，肝癌的发生又可反向导致肠道菌群进一步失调；同时，探讨及论述了调控肠道菌群可有助于肝癌的防治。这不仅为肝癌的临床防治提供了新思路，也使中西医交融以丰富和发展中医学。我国肝癌的发病率和病死率长期居高不下，但其防治措施却相对局限，亟待进一步完善。结合近年来关于肠道菌群失调和肝癌两者相关研究所取得的成果，进一步探讨两者的相关性，可有助于探索如何通过肠道菌群来干预肝癌的发生发展，这有利于指导和完善临床上对于肝癌的预防及治疗。陈晓辉等[42]探讨了肠道菌群对肿瘤的防治作用，田婷婷等[43]从菌论治结直肠癌，均启示我们，或许未来临床上防治肝癌可主要从肠道菌群入手，或者把其作为一种辅助治疗的手段，以降低肝癌的发病率、提高疗效、减轻不良反应等。调节肠道菌群失调可以从增加益生菌、抑制有害菌着手，根据正邪理论，益生菌可归属于机体“正气”范畴，有害菌致病菌等可归属于机体“邪气”范畴，增加益生菌即“扶正”，抑制有害菌即为“祛邪”，扶正祛邪以使肠道菌群恢复正常[44]，有助于发挥防治肝癌的作用，造福于患者。但目前对肠道菌群失调与肝癌的相关研究还不够深入，期待广大科研工作者更加深入的探索。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。