基于厥阴病欲解时理论运用乌梅汤治疗失眠疗效观察

翟茜茜，张天琪，霍 青

(1.山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

失眠症是以频繁而持续的睡眠起始和(或)睡眠维持困难为主要表现，并伴有相关日间功能缺损的睡眠障碍[1]。既往流行病学显示，因纳入标准、年龄、地区的不同，失眠的患病率为20%～43%，其中女性较男性高[2-6]。失眠不仅表现为生活节奏紊乱、日间功能损害，同时也对人体自身健康产生严重影响[7-9]。目前，西药治疗失眠症有一定疗效，但存在不良反应多及“撤药反应”等不足[10]；中医治疗失眠辨证病机复杂，有时难以准确辨别，疗效不稳定。故笔者从中医学“天人相应”的角度出发，结合六经病欲解时理论，对于多在凌晨1—3点觉醒的失眠患者，可辨为厥阴病，厥阴为阴尽阳生，若厥阴为病，则阴阳转化失常，发为失眠，且多伴有寒热错杂之病象，可选用乌梅汤治疗。本研究运用乌梅汤治疗多于凌晨1—3点觉醒的失眠患者，取得显著疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①西医诊断标准参照2017年中国睡眠研究会制定的《中国失眠症诊断和治疗指南》[11]中失眠症的诊断标准。②中医诊断标准参照2012年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[12]、1997年国家技术监督局颁布的《中医临床诊疗术语·证候部分》[13]、《伤寒论》[14]拟订厥阴病失眠的诊断标准。主症：寐而易醒，可复睡或难以复睡；手足逆冷或下肢厥冷；咽干口渴；饥不欲食；心烦不安。次症：心悸胸闷；腰膝酸软；潮热汗出；口苦；头晕头痛；便溏；神疲乏力。舌脉：舌红苔白或黄，脉弦细弱。其中满足主症第1项，其余主症任意1项及次症任意1项，结合舌脉即可诊断。

1.2纳入标准 同时符合上述西医、中医诊断标准；性别不限，年龄18～75岁；睡眠障碍评定量表(SDRS)评分>6分；睡眠多于凌晨1—3点出现觉醒；病程≥1个月；签署知情同意书。

1.3排除标准 因躯体、精神障碍等导致的继发性失眠者；因职业性质特殊导致失眠高发者；近2周内服用或使用过可能影响睡眠的相关药物者；正在服用不宜中断或患者拒绝中断的药物，且服药的药物可能会对本研究的治疗或观察造成影响者；正在参加其他药物临床试验等不能合作者；存在严重的心、肝、肺、肾等疾病及精神疾病者；备孕期、孕期及哺乳期妇女。

1.4脱落标准 不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者；治疗过程中失访、未完成规定观察周期者；在治疗及随访过程中发生严重的药物不良反应或并发症、合并症者；病情急剧恶化，必须采取紧急其他治疗者。

1.5剔除标准 误诊患者、误纳入组者；患者未按规定用药，严重违背试验方案者；已纳入研究，但未接受任何干预或评价者。

1.6一般资料 本研究纳入2018年5月—2019年12月于山东中医药大学附属医院就诊的失眠症患者共140例。运用随机数字表分为试验组和对照组，每组70例。试验组脱落6例，实际观察64例，其中男20例，女44例；年龄30～75(51.8±11.2)岁；病程≤1年者21例，1～5年者(包含5年)24例，5～10年者(包含10年)14例，>10年者5例。对照组脱落4例，实际观察66例，其中男20例，女46例；年龄28～72(49.9±10.8)岁；病程≤1年者23例，1～5年者(包含5年)21例，5～10年者(包含10年)13例，>10年者9例。2组性别、年龄、病程资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.7治疗方法 对照组予右佐匹克隆片(江苏天士力帝益药业，国药准字H20070069，规格：3 mg/片)口服，每晚1次，每次1片，连服2周。试验组予乌梅汤(《伤寒论》乌梅丸化丸剂为汤剂)口服。方药组成：制乌梅30 g、细辛3 g、炮姜6 g、黄连9 g(后入)、附子6 g(先煎)、当归15 g、黄柏6 g、桂枝6 g、党参15 g、蜀椒3 g。黄连、附子各用冷水200 mL浸泡，余药用冷水1 200 mL浸泡30 min，附子先煎30 min，加入浸泡好的药物，煎煮约35 min，加入黄连，再煎煮5 min，煎取400 mL，早晚饭后温服200 mL，服用2周。

1.8观察方法及指标 本研究观察周期为4周，其中第1、2周为治疗期，于入组当日、第2周末分别进行以下量表评价；第3，4周为随访期，告知患者随访期如若自觉失眠症状反复或加重，应及时复诊，若SDRS评分>治疗后SDRS评分>6分，视为复发，对于未曾就诊患者于随访期末统一电话随访，统计复发情况。

1.8.1SDRS评分 SDRS是国内学者编制的适用评估失眠严重程度量化表[15]，题目因子根据ICSD-2及CCMD-3中多种睡眠障碍类型编撰而成，现已经广泛应用到国内多个临床研究中[16-17]。

1.8.2匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分PSQI是国外学者编制的用于评估睡眠质量的量化表[18]，表中包含多个因子，对睡眠的评价较全面。

1.8.3Epworth嗜睡量表(ESS)评分 ESS由国外学者编制的用于评定白日嗜睡程度的量化表[19]，用以评价患者的日间功能。

1.8.4中医证候观察表评分 中医证候共包括寐而易醒、心烦不安、手足逆冷或下肢厥冷、咽干口渴、饥不欲食5项主症，心悸、胸闷、腰膝酸软、潮热汗出等次症。

1.8.5疗效判定 ①睡眠临床疗效：根据SDRS评分减分率评价。临床痊愈：SDRS评分减分率≥80%；显效：50%≤SDRS评分减分率<80%；有效：30%≤SDRS评分减分率<50%；无效：SDRS评分减分率<30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。SDRS评分减分率=(治疗前总评分-治疗后总评分)/治疗前总评分×100%。②中医证候疗效：参考2012年《中药新药临床研究指导原则(试行)》[20]精神神经系统疾病中中医证候疗效判定标准拟定评定标准。临床痊愈：治疗后症状消失或基本消失，中医证候观察表积分减分率≥95%；显效：治疗后症状明显改善，70%≤中医证候观察表积分减分率<95%；有效：治疗后症状稍有改善，30%≤中医证候观察表积分减分率<70%；无效：治疗后症状维持治疗前水平甚至症状加重，中医证候观察表积分减分率<30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。中医证候观察表积分减分率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%

1.9统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料采用2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料若符合正态性分布且满足方差齐性，采用均数±标准差表示，组间比较选用t检验，若数据不符合正态分布则选用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1SDRS、PSQI、ESS总分比较 2组治疗前SDRS、PSQI、ESS总分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组SDRS、PSQI、ESS总分均较治疗前显著降低(P均<0.05)。治疗后2组SDRS、PSQI总分组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，试验组治疗后ESS总分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组失眠患者治疗前后SDRS、PSQI、ESS总分比较分)

2.2中医证候观察表主症得分及总分比较 2组治疗前中医证候观察表主症得分及总分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。试验组治疗后所有主症得分及总分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，对照组治疗后寐而易醒、心烦不安得分及总分均较治疗前明显降低(P均<0.05)；试验组治疗后心烦不安、手足逆冷、咽干口渴、饥不欲食得分及总分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组失眠患者治疗前后中医证候主症得分及总分比较[Q2(Q1，Q3)，分]

2.3睡眠临床疗效比较 试验组睡眠临床疗效有效率稍高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组失眠患者治疗2周后睡眠临床疗效比较

2.4中医证候疗效比较 试验组中医证候疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组失眠患者治疗2周后中医证候疗效比较

2.5复发情况比较 2组随访期末，试验组复发率为8.90%(5/56)，对照组为39.29%(22/56)，试验组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

《灵枢·口问》曰：“阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣。”昼日阳盛阴衰，故寤，夜间阴盛阳衰，故寐，阴阳和调是睡眠的前提。目前医家对失眠病机认识日益丰富，可责之痰热内盛、魂魄不宁、肾虚夹水等[21-23]，但究其根本总属阳盛阴衰，阴阳失交。

《灵枢·邪客》曰：“天有昼夜，人有卧起……此人与天地相应者也。”中医学认为，人生于自然，与自然变化相参相应，机体生理以及疾病皆受天地阴阳升降出入的影响，体现了“天人相应”的整体观。基于此，临床可以通过观察疾病发生的时间规律特点来诊治疾病。六经病欲解时理论则是应用时间诊疗疾病的良好体现，可以根据六经病欲解时的特性帮助诊断，指导归经[24]。六经病欲解时理论首见于《伤寒论》，即“太阳病欲解时，从巳至未上”“阳明病欲解时，从申至戌上”“厥阴病欲解时，从丑至卯上”等，提示六经病于特定的时间段阴阳气旺而带来的愈病之机，但不一定是疾病缓解或痊愈，也可以是病情加重，实为“相关时”；若六经在各自所对应支配的欲解时时段内，阳气运转于该经，借气旺之时，正气得助，与邪相争，病乃“欲解”；正气不足，邪气亢盛，正气得助，正邪同盛，剧烈交争，病乃“加重”。其中欲解时时段涵盖3个时辰，其中第一个时辰经气最为充盛，邪正斗争最为剧烈，临床症状表现最为典型[25]。故凌晨1—3点出现疾病的减轻或加重责之厥阴。

何为厥阴？“两阴交尽也”，厥阴为阴之极也，故有寒，阴尽则阳生，阳气升发化火，故有热，厥阴维系着阴阳进退，为阴阳转化之关键。若病在厥阴，阴阳转化失常，可发为失眠，阴中阳气不能顺利生发，或太过或不及，阴盛则寒，阳盛则热，易致寒热错杂。若阳出太过，则表现为气上撞心、心中疼热、消渴等阳盛之象；若阳出不及，则表现为四肢厥冷、呕吐下利等阴盛之象。故厥阴病失眠多表现为凌晨1—3点的觉醒，可复睡或难以复睡，常伴有手足逆冷、咽干口渴、饥不欲食、心烦不安、大便稀薄、头痛头晕等寒热错杂之象。

乌梅汤为《伤寒论》中乌梅丸化丸剂为汤剂，乌梅丸全方集酸、甘、辛、苦为一体，并非只是“杀虫之方”，亦为厥阴病主方，治疗厥阴病寒热错杂证。方中乌梅为君药，入厥阴肝经，酸甘化阴，补肝体以制其阳用；臣以黄连同黄柏味苦而泻火，两者相伍治阳邪有余；蜀椒、附子、干姜、细辛之大辛之品并用，以治厥阴阴邪；桂枝辛温透散佐以黄连、黄柏，使郁热上下而解，也可助蜀椒、细辛补阳气，散寒水；当归可补血养阴，使肝血和而木得遂；全方体现了“厥阴之胜，治以甘清，佐以苦辛，以酸泻之”“厥阴之复，治以酸寒，佐以甘辛，以酸泻之，以甘缓之”。

本研究发现，2组治疗后SDRS评分、PSQI评分比较差异无统计学意义；治疗后试验组ESS评分、中医证候总分及部分主症评分低于对照组；睡眠临床疗效比较，2组无明显差异；中医证候疗效比较，试验组明显高于对照组。说明对于凌晨1—3点反复发作的寐而易醒患者，乌梅汤与右佐匹克隆片改善睡眠疗效相当，但乌梅汤可有效改善心烦不安、手足逆冷、咽干口渴、饥不欲食等伴随症状及日间功能状态，同时根据随访期复发率可以看出，乌梅汤维持效果优于右佐匹克隆片。

综上所述，乌梅汤治疗多于凌晨1—3点觉醒的失眠患者临床效果确切，可改善其睡眠、日间功能及伴随症状，且维持效果佳。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。