吡咯替尼治疗曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者的临床研究

李晓通，杜红梅

1.大庆市人民医院肿瘤一科，黑龙江大庆 163000；2.齐齐哈尔工程学院健康与护理系，黑龙江齐齐哈尔 161000

乳腺癌在女性恶性肿瘤中占主要比例， 处于我国女性恶性肿瘤发病率首位， 其治疗方式主要为内分泌治疗、化疗、靶向治疗及手术治疗[1-2]。 临床研究表明， 约20%乳腺癌患者具有人表皮生长因子受体2 高表达倾向，其浸润性较强、复发率与转移程度较高，与内分泌耐药具有密切联系，临床治疗预后效果较差[3-4]。 曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体2 阳性乳腺癌治疗的常规方式， 可以改善患者临床症状与生存周期，但部分患者仍会出现耐药情况，增加临床治疗难度， 对患者身体健康与生命安全造成严重威胁[5]。 因此，该研究选取 2018 年 10 月—2021 年 2 月该院收治的58 例曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者作为研究对象， 分析曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者治疗中应用吡咯替尼的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准，选择该院收治的58 例曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者作为研究对象，借助随机抽签方式将患者划分为对照组与观察组。 对照组 29 例，年龄 31～64 岁，平均（46.14±3.79）岁；恶性肿瘤临床 TNM 分期中Ⅱb 9 例，Ⅲa 13 例，Ⅲb 7 例。观察组 29 例，年龄 30～63 岁，平均（46.22±3.81）岁；恶性肿瘤临床 TNM 分期中Ⅱb10 例， Ⅲa11 例，Ⅲb8例。 两组患者临床资料比较， 差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：所有患者均经影像学与病理学检查，确诊为晚期乳腺癌，符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019 年版)》[6]中的相关诊断标准；美国东部肿瘤协助组评分为0～3 分， 且经荧光原位杂交技术检查符合人表皮生长因子受体 2 阳性标准；既往应用曲妥珠单抗治疗且对曲妥珠单抗耐药者；年龄≤65 岁；患者与其家属阅读研究内容后，自愿参与并签署知情书。

排除标准：对化疗、靶向治疗及内分值治疗耐受程度较差者；合并心肝肺肾功能严重衰竭者；合并严重感染者；合并其他类型恶性肿瘤者；精神疾病者；临床资料缺失者；未能全程参与研究者。

1.2 方法

对照组应用多西他赛联合曲妥珠单抗治疗方式，具体操作：多西他赛注射液（国药准字H2009 3850）用药剂量为75 mg/m2，将其与0.9%氯化钠溶液（250 mL）混合均匀，用药方式为静脉滴注，于24 h内完成静脉滴注，每3 周用药1 次，一个疗程为4周；曲妥珠单抗（国药准字 J20180073)，用药剂量为8 mg/kg，将其与0.9%氯化钠溶液（250 mL）混合均匀，用药方式为静脉滴注，每4 周给药1 次，一个疗程为4 周。 观察组应用多西他赛联合吡咯替尼治疗方式，具体操作：多西他赛治疗方式与对照组一致；吡咯替尼（国药准字H20180012）用药剂量为320 mg，用药方式为餐后30 min 温水口服，1 次/d，一个疗程为4 周。 两组患者均接受4 个疗程的治疗。

1.3 观察指标

对比两组患者治疗后的临床效果、 肿瘤标志物及不良反应。 临床效果以实体瘤临床疗效标准进行评估[7]，根据患者实际检查结果划分完全缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展，临床治疗总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数）/总例数×100.00%；肿瘤标志物以糖类抗原CA153、癌胚抗原（CEA）及组织多肽特异性抗原（TPS）进行评估。不良反应主要有腹泻、消化道反应、肝功能损伤、皮疹。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据， 符合正态分布的计量资料以（）表示，组间差异比较采用t 检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果比较

观察组临床治疗总有效率为82.75%，明显高于对照组的 55.17%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组患者肿瘤标志物比较

观察组患者肿瘤标志物各项指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组患者肿瘤标志物各项指标比较（）

表2 两组患者肿瘤标志物各项指标比较（）

组别对照组(n=29)观察组(n=29)t 值P 值CA153（μg/L）治疗前 治疗后CEA（U/mL）治疗前 治疗后59.58±4.10 59.71±4.03 0.121 0.903 13.23±1.81 7.11±1.04 15.787＜0.001 53.28±8.84 52.45±9.18 0.350 0.727 22.12±4.54 10.21±3.69 10.962＜0.001 TPS（μg/L）治疗前 治疗后25.61±4.51 25.84±4.74 0.189 0.850 18.91±3.46 14.06±3.12 5.605＜0.001

2.3 两组患者不良反应发生率比较

观察组与对照组不良反应比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

乳腺癌是发生在乳腺上皮或者导管上皮的一种恶性肿瘤，发病原因较为复杂，多认为与家族史、乳腺癌基因、生殖因素、饮食习惯、性激素及环境等因素相关，其早期无明显症状，随着病程的发展，多数患者呈现乳房无痛性肿块、乳头回缩、乳腺皮肤酒窝状、橘皮样变及腋窝淋巴结肿大等临床症状[8-9]。晚期乳腺癌病症严重、进展快、预后效果较差，其一线治疗方式以化疗为主，辅助靶向治疗、内分泌治疗等，治疗目的为延缓病情发展、延长患者生存周期[10-11]。曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体2 阳性乳腺癌患者治疗的基础，作为一种靶向药物，可有效应用于晚期乳腺癌的治疗， 对人表皮生长因子受体2 阳性靶点具有显著的抑制效果[12]；当晚期乳腺癌患者人表皮生长因子受体2 为阳性时， 表示癌细胞浸润性较强，其一线化疗治疗方式存在不敏感情况，而应用曲妥珠单抗药物治疗容易出现耐药性， 如原发性耐药与获得性耐药，影响临床治疗的进展[13]。 吡咯替尼属于一种新型的靶向治疗药物， 作为小分子络氨酸激酶抑制剂， 是全新类型抗人表皮生长因子受体2 靶向药物，对人表皮生长因子受体1、人表皮生长因子受体2 及人表皮生长因子受体4 几个靶点的临床治疗具有显著效果，其分子质量较小，口服用药方式更为方便[14]；当吡咯替尼作用于细胞内表皮生长因子受体与人表皮生长因子受体2 中的激酶区时， 可对肿瘤细胞内表皮生长因子受体、 人表皮生长因子受体2 中同质和抑制二聚体的合成起到抑制效果，阻碍其磷酸化，并控制下游信号通路的激活情况，进而发挥抗肿瘤细胞生长的效果[15-16]。人表皮生长因子受体2 阳性乳腺癌患者在确诊后， 应在没有治疗禁忌证的情况下持续接受抗人表皮生长因子受体2 治疗。相关研究表明，曲妥珠单抗可以明显改善早期乳腺癌患者的预后， 但仍存在部分患者出现复发与转移的情况， 尤其对于曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者，应充分考虑患者实际情况，为患者制订更为合适的治疗方案[17-18]。 董南[19]研究中显示，人表皮生长因子受体2 阳性晚期乳腺癌患者应用吡咯替尼治疗的临床有效率为94.12%，其数据显著高于应用曲妥珠单抗治疗组(P＜0.05)；该次研究中，观察组患者临床治疗有效率为82.75%，显著高于对照组(P＜0.05)；该研究与董南研究结果在临床治疗有效率方面具有一致性，说明相对于曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼更具临床应用优势。

综上所述， 曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者应用吡咯替尼进行治疗，能够显著提升疾病控制率，改善患者肿瘤标志物指标和临床症状， 对患者预后具有积极意义，值得在临床中大力推荐。