老年胃癌术后辅助放化疗胰腺体积变化与分泌功能下降的关系

吕博，陈迪，高洪波，焦玉新，邱健健，郑向鹏

复旦大学附属华东医院放疗科，上海 200040

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，60～74 岁其发病率为最高峰，预后较差，在我国所有恶性肿瘤中癌症致死率排第2 位［1］。人口老龄化结构趋于严重，60 岁以上的老年胃癌患者持续增多。部分相关研究表明，胰腺的受照会对其内外分泌功能造成一定的影响。本研究在之前的研究中发现胃癌术后患者放疗后3月检测胰岛素、C 肽、淀粉酶、脂肪酶、糖化血红蛋白较放疗前均出现了下降（P＜0.05）。胰岛素、C 肽、淀粉酶、脂肪酶于放疗后半年仍然呈持续下降，并差异具有统计学意义（P＜0.05）。鉴于本研究完整的患者治疗情况的记录以及随访记录，统一的放疗靶区勾画标准，一致的放疗处方剂量，对这批患者胰腺功能下降的相关分析能提供可靠的数据支持。

关于正常组织或器官放疗相关的反应及毒性反应一直以来都是研究热点之一。其中相应放疗后器官体积的变化或萎缩可能是影响其功能下降的重要原因，其中腮腺、肾脏、海马（脑组织）等相关的研究都已详述［2-6］，尤其是腮腺在放疗后的萎缩（体积下降），研究表明与唾液分泌减少所致的口干症相关［7］。因此，头颈部肿瘤放疗时尤其要注意腮腺的保护。肾脏受照的平均剂量与肾衰竭的发生相关，海马保护也与认知功能密切相关。胰腺也是一种分泌器官，胰腺外分泌功能的丧失会引起营养吸收不良，内分泌功能的丧失导致糖尿病［8］。在本研究之前的研究中已发现腹部照射后胰腺组织会发生明显的功能改变，那么在腹部肿瘤放疗的期间，胰腺尚未被定义为危及器官。本研究假设胰腺的分泌功能下降可能是腹部照射后胰腺的萎缩（体积下降）所致。胃癌术后放化疗患者在治疗前后究竟是否伴有胰腺体积的变化，又与内外分泌功能的下降是否有关都有待进一步的研究。

本研究所有患者全部采用的IMRT 放疗，这项基于CT 模拟定位治疗计划系统的放疗技术为本研究获得患者治疗前后胰腺体积数据提供了工具，也能更准确便利的获得剂量体积相关临床数据。该部分对老年胃癌术后辅助放化疗患者进行着重探讨胰腺体积变化与其分泌功能下降的相关性。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取在复旦大学附属华东医院2017年3月至2019年12月间，接受胃癌根治术后辅助放化疗的老年患者。符合以下标准予以纳入本研究：经胃镜检查行病理活检证实为胃腺癌；年龄≥60 岁；KPS 评分≥70分；患者施行的胃癌根治术均为R0 切除；术后分期为Ⅱ期～Ⅲ期（AJCC 第八版分期）；未发现远处转移；既往无恶性肿瘤病史。

1．2 研究方法

1．2．1 放疗 患者均采用6 MV X 线的调强放射治疗技术，放射治疗前均予以增强CT 定位，患者取仰卧位，双侧上肢抱肘关节并置于额顶，平躺于真空垫中，CT 扫描层厚为3 mm／层，CT 定位后的影像学图像传输至Varian Eclipse 计划系统。然后医师进行胃癌术后靶区及危及器官的勾画，计划靶区（planning target volume，PTV）是在临床靶区（clinical target volume，CTV）基础上外放0.5 ～1 cm 而获得，95%等剂量线包绕计划靶区，总剂量统一设为45 Gy／25 次，1.8 Gy／次；靶区周边正常组织予以限量：小肠V45 ＜195 mL，Dmax ＜50 Gy；脊髓最大剂量＜45 Gy；肾脏V15 ＜50%，平均剂量＜16 Gy；肝脏平均剂量＜23 Gy。

1．2．2 化疗 同步化疗方案均采取单药口服替吉奥胶囊（维康达／鲁南，批准文号为：国药准字H20080802），剂量为40 mg／m2，2 次／d，放疗日口服，总共25 d。

1．2．3 指标检测与随访 所有患者均在医师指导下行晨起空腹肘部静脉血液检测，检测的时间点分别为：放疗前、放疗后3 个月、放疗后个半年，需要检测的指标分别为：脂肪酶、淀粉酶、C 肽、胰岛素、糖化血红蛋白、糖化白蛋白等。

1．2．4 记录胰腺体积数据及DVH 参数 从Varian Eclipse 放疗计划系统中收集所有50 例患者的放疗前胰腺体积数据以及受照剂量-体积（DVH）数据。患者放疗后半年至1年内，复查腹部CT，并将其再次传输至Varian Eclipse 放疗计划系统，重新勾画胰腺组织，记录患者放疗后胰腺体积数据。

1．3 统计学分析

数据采用SPSS24.0 统计软件进行录入和分析。采用均数±标准差（±s）对计量资料进行统计学描述，治疗前后数据比较采用配对样本t检验。连续变量采用ROC 曲线分析判断最合适分界值（最高约登指数【敏感度＋特异度-1】对应的分界值）；相关性分析采用一般线性模型及多元回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 患者基本情况

总共有50 例胃腺癌根治术后的患者入组本研究，年龄为60～81 岁，中位年龄65 岁，其中男性39 例，女性11 例；20 例患者＜65 岁，30 例患者为65 岁及以上；ⅡA 期2 例、ⅡB 期10 例、ⅢA 期12 例、ⅢB 期9 例及ⅢC 期17 例（TNM 分期参照AJCC 第八版分期）。

2．2 放疗前后胰腺体积的变化

所有50 例患者放疗后胰腺体积平均为16.5～87.6（47.0±17.2） cm3，较放疗前26.1 ～103.7 （64.6 ±18.3） cm3出现了下降（P＜0.05），其中在65 岁及以上的老年患者放疗前的胰腺初始体积26.1 ～94.2（57.6 ±18.2） cm3小于65 岁以下患者52.3 ～103.7（73.5 ±15.2） cm3，而且放疗后的胰腺体积的下降在65 岁以上的老年患者当中更为明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 入组患者放疗前后胰腺体积比较

2．3 胰腺体积与分泌功能的相关分析

本研究已发现患者于放疗后6月多项内外分泌指标仍然持续下降，差异具有统计学意义，因此就以C肽、胰岛素、脂肪酶、淀粉酶于放疗前后的变化为例来进一步探讨放疗前后胰腺体积变化与分泌功能之间的相关性。

放疗后胰腺体积差与各检测指标变化的Pearson相关性分析见表2，胰腺体积的变化与C 肽（r=0.307，P=0.03）、脂肪酶（r=0.45，P=0.01）的下降呈线性相关（P＜0.05）。胰岛素（r=0.007，P=0.96）与淀粉酶（r=0.22，P=0.125）的变化可能和胰腺体积的变化无线性相关（P＞0.05）。

表2 胰腺体积与分泌功能各项指标的Pearson 相关性分析

以胰腺体积的放疗后变化为因变量，以胰岛素、C肽、淀粉酶、脂肪酶与放疗前后的变化为自变量，行多元回归分析显示：胰腺体积放疗前后的变化与C 肽及脂肪酶的变化存在线性依存关系，胰岛素（b = -1.139，P=0.264）、C 肽（b=6.172，P=0.045）、淀粉酶（b =0.103，P=0.883）、脂肪酶（b=0.262，P=0.034）。见表3。

表3 放疗后胰腺体积变化与各项指标的多元回归分析

2．4 ROC 曲线分析判断最合适胰腺受量分界值

所有50 例患者当中4 例患者未出现胰腺体积下降，其余患者均出现了不同程度的胰腺体积下降。与放疗前相比胰腺体积平均下降25%，最高下降达72%。目前根据胰腺体积在放疗后下降25%分组，进行ROC曲线分析判断最合适胰腺受量分界值。在胰腺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45）中，V45 曲线下面积最大AUC=0.538。见表4。通过ROC 曲线（见图1）分析得出胰腺V45 具有最佳预测价值（AUC=0.538，95% CI 0.373～0.704，P=0.021），最佳界值为V45 ＜49.7%（敏感性77%，特异性57%）。

图1 入组患者胰腺V35，V40，V45 的ROC 曲线

表4 入组患者胰腺受照剂量体积参数ROC 曲线

3 讨论

目前基本上全球已将胃癌D2 根治术列为标准术式［9］，但已经有很多研究证明即使在D2 根治术后，还会有很多患者出现清扫区域外的淋巴结转移［10-11］。因此，术后放化疗作为可切除胃癌的循证医学标准，尤其是INT0116 和MAGIC 研究确立了胃癌术后辅助放化疗的基础地位［12-13］。Tepper 等早于2002年便发表了胃癌术后放疗靶区指引，并沿用至今［14］。韩国著名的ARTIST 研究对于术后放疗的靶区建议进行了改进，如果手术达3 cm 以上近端安全切缘，靶区可去除吻合口及十二指肠，淋巴结照射区域也进行了相应的缩减，不仅降低了复发率，治疗的完成率也提高到82%［10，15］。因此随着越来越多的胃癌术后患者进行腹部脏器的放疗，靶区缩减也是尽可能疗效不减的前提下，降低放疗的毒性和损伤。

胰腺是紧邻胃的重要脏器之一，在胃癌的术后放化疗中不可避免的收到照射。受照射的胰腺组织缩小并变得纤维化，器官明显萎缩和体积损失。已在动物实验中得以证实胰腺外分泌功能对辐射的敏感性在1年之内就出现了，而另一方面，人体研究表明胰腺内分泌部分对辐射暴露的敏感性可能数年后才得以体现［16-18］。胰腺内外分泌功能的损伤已在早先的研究得出结论，胃癌术后放化疗确实会对胰腺功能造成影响。早期可能只是一些酶学指标的下降，随着患者寿命的延长，放射线对于胰腺的影响应该是长远的，本研究认为胰腺对放射线的敏感性与唾液腺相同，尤其是器官的腺泡细胞，腺泡细胞的高辐射敏感性可能是由于它们的快速细胞更新，就像早期反应组织中的细胞一样。所以外分泌功能的影响也更为明显，因此，本研究确实观察到了患者在放疗后半年至1年内出现了胰腺体积的下降（萎缩），也进一步应证了本研究之前的假设。但有研究表明外分泌和内分泌功能下降的可能存在一定的潜伏期；在1年内观察到外分泌功能，甚至数年后才能观察到内分泌功能的影响［19-20］，也进一步的提示需要长久的随访患者。

本研究结果显示：92%的患者在放疗后半年至1年内出现了不同程度的胰腺体积下降（萎缩），Pearson相关性分析及多元线性回归分析显示：放疗后胰腺体积的下降与C 肽及脂肪酶的下降呈线性正相关（P＜0.05）。所有50 例入组的患者胰腺体积平均下降25%，最高下降达72%。本研究认为，胃癌术后放疗的患者腹部放疗无法完全避开胰腺的照射，因此腹部照射而导致的胰腺损伤（功能下降）不可避免，但应当尽量降低其受照剂量来保全部分胰腺的功能。本研究再次以胰腺体积下降是否大于25%分组进行ROC曲线分析胰腺的最佳剂量限值，（如胰腺V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45），平均胰腺剂量；最高及最低胰腺剂量，经过一系列的分析得出胰腺V45 具有最佳预测价值（AUC =0.538，95%CI0.373 ～0.704，P=0.021），最佳界值为V45 ＜49.7%（敏感性77%，特异性57%）。因此，结合早先研究的推算最佳界值V45 ＜51%，本研究建议在今后的腹部放疗中，胰腺平均剂量尽可能的小，V45 尽量小于50%。

人体的所有器官系统都会受到衰老过程的影响。脑功能下降，包括痴呆或动脉粥样硬化，是衰老过程的一个典型特征。衰老也会影响到胃肠道功能，包括胰腺的相应功能在内［21］。人体器官中的胰腺作为典型的代表，兼有摄取和分解基本营养素的功能。随着患者的逐渐年长，胰腺形态的萎缩以及功能的下降也会逐渐显现［22］。胰腺的体积会在儿童时期增加，20 岁至60 岁到达一个平台期，随后胰腺的功能会开始出现进行性的下降，主要是由于胰腺的纤维化和萎缩所致。即使是无消化系统疾病的健康老年人可能也会面临胰腺外分泌功能受损的问题。超过70 岁的老人中有5%的人患有胰腺外分泌功能不全［23］。胰腺外分泌功能受损导致脂溶性维生素D 吸收不良，进而导致老年患者出现脂溢性腹泻、腹痛、体重下降。本研究中有50%以上的患者为65 岁以上的老年患者，其胰腺的内外分泌功能可能已经出现了生理性的下降，在第二部分研究发现老年患者放疗前的胰腺初始平均体积＜65 岁以下患者，从而间接的证明了这一点。因此本研究提出对于老年胃癌患者，在实行术后辅助放疗的期间更应当注重胰腺的保护，尽量避免过多的胰腺照射。

胃癌术后放疗的标准早已提出，但其地位具有一定的争议，术前放疗逐渐开始形成一种趋势。本研究认为全球各个区域的胃癌患者存在一定的异质性，我国初治胃癌患者近70%为晚期，而日本和韩国则和我国刚好相反，其早期患者占到了70%之多，虽然数术前新辅助放化疗的研究有好多都在进行中，但术后放疗在我国还是有其重要的地位。但总而言之，无论是术前或是术后放疗，都应当注意腹腔脏器，尤其是胰腺的保护。

本研究样本量小，随访时间较短，所以本研究仍需加强长期的患者随访，完善数据，着重进一步分析对患者内分泌功能以及生存和预后的影响。