心肌肌钙蛋白T及中性粒细胞作为潜在危险因素与老年新冠肺炎患者死亡率相关性分析

蒋伟平，曹松，董非

1.复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科，上海 200040；2.武汉第三人民医院危重症科，湖北武汉 430070

根据美国约翰·霍普金斯大学发布的统计数字，截至2021年12月26日，全球累计确诊新冠肺炎病例为281 918 001 例，累计死亡病例为5 426 157 例。世界上有100 多个国家和地区正在遭受新冠病毒的折磨［1-2］。伴随着世界卫生组织宣布公共卫生进入国际关注的紧急状态［3］，所有人意识到了这一新出现的疾病对全球公共卫生治理是一个巨大的挑战［4］。到目前为止，根据目前输出临床病例，证实新冠病毒在人与人之间传播率很高。并且新冠肺炎发病率和死亡率也非常高［5］。过去一年多有相当多的研究报告了新冠肺炎的临床特征和结果。很少有研究进一步探讨严重住院患者，尤其是老年患者，远期预后（1年期）的危险因素。因此本研究收集并分析了与严重程度和死亡相关的患者临床特征和实验室检查结果，同时评估1年期随访的生存状况。希望本研究结果能为早期预警和临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1．1 一般资料

本研究纳入2020年1月26日—2020年3月16日期间武汉市第三医院住院新冠肺炎患者进行回顾性研究，在2021年4月前完成为期1年的随访。纳入标准：（1）≥55 岁；（2）核酸检测阳性。排除标准：（1）缺乏人口统计学和基线特征评估；（2）缺乏实验室检查及放射学特征数据；（3）缺乏临床疗效及治疗评估数据。根据国家卫生委员会制定的第六版新冠肺炎诊断和治疗方案，符合以下一项以上标准患者为重症组：呼吸窘迫、呼吸频率≥30 次／min、休息时SPO2≤93%、 PaO2／FiO2≤300。本研究经武汉市第三医院伦理委员会批准，在收集资料前征得患者书面知情同意。所有参加研究患者的治疗都严格按照中华人民共和国卫生委员会发布的第六版新型冠状病毒感染的诊断和治疗。

1．2 研究内容

资料包括人口统计学特征（性别、年龄、体质量指数）、临床特征（体温、呼吸频率、动脉血氧饱和度）、合并症（高血压、心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、肾衰竭、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病）、实验室参数（血常规、血液生化、凝血功能测试、炎症因子）、放射学特征（胸部断层扫描）、治疗及预后。cTnT ＞0.15 μg／L 定义为阳性，多叶病变定义为累及一叶以上病变。自动绘制病变范围轮廓，用CT 定量测量。病变范围以百分比表示。探讨短期和长期预后，包括28 d 生存（生存／死亡）和1年期生存情况。

1．3 统计学分析

所有分析采用SPSS 27.0 和STATA15.0 进行统计学分析。连续变量表示为中位数和四分位数范围（IQR），分类变量表示为数字和百分比。单因素分析采用t检验分析连续变量，卡方检验分析分类变量，采用COX 回归模型分析确定28 d 和1年期死亡独立危险因素的危险比（HRs）和95%置信区间。应用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，时间事件（死亡）被定义为28 d 死亡或1年期死亡。双侧P＜0.05 被认为具有统计学意义。

2 结果

2．1 流行病学、人口统计学和基线特征

本研究对象里第一个患者在2020年1月26日被确诊。截至2020年3月15日，122 例住院患者被诊断为新冠肺炎，其中62 例（50.8%）为重症患者。早期严重病例占相当大的比例，医疗配置从2月9日起缓解了严峻形势。如表1 所示，患者年龄中位数为64.0岁（IQR 57.0～71.0），一半以上为男性（55.7%）。虽然最高体温和热型因人而异，但发热（83.6%）仍是疾病发生时最常见的症状。重症患者呼吸频率高于非重症患者（P＜0.000 1）（表1）。新冠肺炎患者常伴有合并症，67.2%患者有合并症，其中54 例患有高血压，29 例患有糖尿病，19 例患有冠状动脉疾病，8 例患有脑血管疾病，7 例患有慢性阻塞性肺疾病。其他基础疾病发病率低于5%，如肝病（3.3%）、恶性肿瘤（1.6%）、肾病（1.6%）。重症组合并症患者比例较高，但差异无统计学意义。按重症患者存活和死亡分组的基线特征和各指标比较也见表1。在重症住院患者中，体重指数和呼吸频率与疾病严重程度有关，而与死亡无关，最常见症状发热与患者死亡相关（P=0.027）。

2．2 实验室检查结果及放射学特征

入院时收集患者实验室检查结果和放射学特征见表2。重症组入院时白细胞计数高于非重症组（P=0.005 3）。进一步分析中性粒细胞（P=0.000 2）和淋巴细胞（P＜0.000 1）在重症组中均有显著差异。其中重症组存活与死亡淋巴细胞计数差异无统计学意义。重症患者比非重症患者有更多实验参数异常，包括心肌肌钙蛋白T （cTnT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白、肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（IDH）、动脉血氧饱和度（SaO2）较低。血红蛋白（HB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）和碱性磷酸酶（AP）与疾病严重程度无显著相关性。影像结果发现93.6%患者入院显示多叶病变。重症组CT 病变范围也高于非重症组。cTnT （P=0.011）、白细胞计数（P=0.001 5）、中性粒细胞计数（P=0.001 1）和SaO2（P=0.001 3）与生存密切相关。

表2 新冠肺炎患者实验室检查和影像学特征

2．3 治疗和临床结果

表3 中接受静脉抗生素治疗占60.7%，接受抗病毒治疗其中阿比多尔占63.1%，洛匹那韦／利托那韦占10.7%。糖皮质激素治疗41 例，重症组患者中糖皮质激素治疗率较高。有34 例患者需要机械通气，均来自重症组。在本研究中，有18 例死亡，都属于重症组。存活组29 例（65.9%）于28 d 出院，有15 例（34.1%）继续住院治疗。

表3 新冠肺炎患者治疗和临床结局

表3 新冠肺炎患者治疗和临床结局

2．4 患者28 d 死亡率分析

采用二元COX 回归模型分析28 d 死亡率的影响因素（图1）。与以往结果一致的是，影响指标（cTnT值、白细胞计数、中性粒细胞计数和SaO2）与重症患者28 d 死亡率差异有统计学意义。呼吸频率和淋巴细胞与所有人28 d 死亡率均有关联。与白细胞计数、中性粒细胞计数和CT 表现相比，cTnT 是最大的危险因素（P＜0.05）。血氧饱和度高是一个保护因素。在整个队列中，淋巴细胞增多的患者在第28 d 也显示出良好的预后。最后，根据COX 回归分析结果构建生存曲线（图2），cTnT 和中性粒细胞异常组的生存曲线低于正常组。

图1 新冠肺炎患者28 d 生存状态分析结果

图2 重症新冠肺炎患者生存曲线

2．5 1年期死亡率分析

根据1年期随访结果分析，发现cTnT 值和中性粒细胞计数是1年死亡率的独立危险因素，这与28 d 死亡率的结果一致（表4）。此外从症状出现到住院的总时间，也会影响长期生存状态。

表4 二元Cox 回归分析所有患者和重症组28d死亡率，所有患者1年期死亡率

3 讨论

本研究全面和系统地描述了实验室确诊的新冠肺炎患者的临床特征，部分基线特征、影像学及实验室异常可作为病情严重程度及死亡的预测指标。其中白细胞增多，嗜中性粒细胞增多，心肌肌钙蛋白增高，低氧血症和较大病变范围在入院后28 d 表现为相对致命的结果。临床特征，包括异常的血常规结果和胸部影像检查，则因人而异。研究发现死亡患者在发病时也有大部分没有高热症状，所以要重视无发热患者［6］。根据本研究结果，淋巴细胞增多与严重程度相关，与研究报道相一致［7］。通过动态跟踪入院后淋巴细胞计数的变化，研究者惊奇地发现死亡患者淋巴细胞数量始终未恢复，提示淋巴细胞在抗病毒中的作用。有研究发现发病期外周血T 淋巴细胞及其亚型发生显著变化［8］。特别在急性期，淋巴细胞计数急剧下降［9-10］，也与本研究结果一致。研究还探讨了中性粒细胞与28 d 死亡率的关系。有研究动态观察中性粒细胞，发现重症组中性粒细胞计数在随访期增加［11］。而在本研究收集入院患者的中性粒细胞结果，未进一步随访分析，还应该动态跟踪未来中性粒细胞数量变化。中性粒细胞参与细胞因子风暴和炎症串联反应，也被认为是重症新冠病情发生的潜在机制。

除血指标变化外，在胸部影像学上也表现出典型病毒性肺炎的影像学特征。在本研究中，CT 的病变范围可能是一个重要的预测因子，这与瑞金医院2019年开发的用于预测病毒性肺炎预后的MuIBSTA 评分一致，MuIBSTA 评分包括六项指标：多小叶浸润、淋巴细胞计数、细菌共感染、吸烟状况、高血压和年龄［12］。研究同时发现高体质量指数是预后不良的危险因素（P=0.009 4）。这可能归因于肥胖患者炎症细胞因子风暴［13］。有研究者认为MuIBSTA 评分的适用性和有效性可进一步验证和探索［14］。本研究结果发现CTnT 值可作为心肌损伤的常规指标，在预测28 d 存活状态中有重要价值。Riccardo M.Inciardi［15］等发现，同时合并心脏病患者，与没有心脏病史的患者比预后极差。严重的低氧血症、炎症反应和低血压都可能导致心脏损伤，推测肌钙蛋白升高可能依赖于氧化应激反应中与NOX2 相关的活性氧产生［16］。在此有研究确定了新冠与心脏损伤或功能障碍之间的关系［17-19］。一方面人们认为ACE2 同时在呼吸系统和心血管系统中发挥重要作用，是广泛表达的功能受体。SARS-CoV-2 的感染通过急性肺损伤导致ACE2 下调，后出现呼吸困难和缺氧［20］。G.Y.Oudit 等［21］证明SARS-CoV-2 在侵袭心脏也直接导致ACE2 蛋白表达的减少。另一方面，新冠感染严重程度也取决于病毒载量和宿主免疫病理反应［22］。Th1 和Th2 失衡很容易导致细胞因子风暴，这可能与心肌损伤有关［23］。本研究发现心肌肌钙蛋白T 可能是敏感标志物，帮助临床识别重症患者。

此外，重症患者的死亡率极高，应对这些患者进行相应的针对性治疗和预防。SARS-CoV-2 致心肌损伤的潜在机制可能是细胞因子级联反应和凝血功能异常。D-二聚体，一个反映凝血功能的指标是也是死亡的危险因素。系统性炎症反应引起血管损伤和凝血系统紊乱，D-二聚体值较高。凝血功能异常和感染混合加重病情进展，如微循环紊乱、少尿和心肌梗死。在体内形成恶性循环，最终导致新冠肺炎患者严重感染。年龄在病毒感染中的作用目前也有争议。一般认为免疫力会随着年龄增长而下降，新冠肺炎老年患者有更严重的临床症状，需要更多医疗干预。而本研究中2 组患者年龄上差异无统计学意义。

本研究也存在一些局限。首先由于研究排除了非重症门诊患者，忽略了这部分人群的临床特征。其次，研究的合并症种类比较有限。第三，本研究没有动态跟踪cTnT 值变化。通过本研究，对老年新冠患者建议检测外周血的心肌细胞、白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等参数。此外，淋巴细胞亚群有助于描述患者免疫状态，了解疾病发病机制，指导治疗。希望本研究可提供更多见解，从不同角度帮助增加对新冠肺炎的了解。

本研究发现中性粒细胞增多、白细胞增多、低氧血症及CT 病变范围与死亡率相关。重症患者较高cTnT 值和中性粒细胞增多与患者28 d 和1年生存状态密切相关，可作为预后不良指标。病情进展到重症甚至死亡的病理病生机制仍需进一步研究。