格卡瑞韦/哌仑他韦治疗慢性丙肝的疗效观察

沈宇娟 童照威 钟剑峰 陈海艳 张宪山 王伟洪 惠亚丹 张玲艳

据2017年WHO全球肝炎报告，全球范围内感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）患者约有1.85亿例，每年因HCV感染致死患者约35万例[1]。而我国一般人群HCV感染者约560万例，若加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约有1 000万例，给社会造成了严重的负担[2-5]。对于丙肝的治疗，既往采取干扰素联合利巴韦林方案，但具有病毒学应答（virological response,VR）率低、不良反应大等缺点。随着直接抗病毒药物（direct antiviral agents,DAA）的出现，丙肝的治疗进入了全新的时代。格卡瑞韦/哌仑他韦于2019年5月获得中华人民共和国国家食品药品监督管理总局批准，是我国使用的首个8周泛基因型DAA，治疗丙肝仅需8周就能获得很高的VR率；而且不同患者人群（如男性、高BMI、进展期肝纤维化患者等）对格卡瑞韦/哌仑他韦的VR率均能达到98%～100%[6-7]。目前格卡瑞韦/哌仑他韦已被批准用于12～17岁、终末期肾病患者[8]。湖州市中心医院自2019年7月开始应用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗慢性丙肝患者，笔者对其有效性及安全性进行了观察，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 2019年7月至2021年12月在本院接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的经输血感染的慢性丙肝患者 27例，其中男 12例，女 15例；年龄 25～77（55.2±14.7）岁；基因型为1b型25例，2a型1例，6n型1例；初治26例，经治1例；合并肝硬化3例；合并基础疾病12例；合并用药10例；HCV RNA＞800 000 U/ml 9例；治疗前行RAV位点检测6例。纳入标准：（1）慢性丙肝的诊断符合2019年《丙肝防治指南》相关标准[2]；（2）年龄≥18岁；（3）基线 HCV RNA 阳性；（4）无格卡瑞韦/哌仑他韦使用禁忌证。排除标准：（1）现有或既往合并失代偿期肝硬化；（2）计划妊娠或正在哺乳期的女性。本研究经本院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 入组患者均予以格卡瑞韦/哌仑他韦片（每片含格卡瑞韦100 mg和哌仑他韦40 mg，批号：1115135，爱尔兰 Fournier Laboratories公司）3片/次、1次/d，与食物同服；无肝硬化患者的疗程为8周，合并肝硬化患者的疗程为12周。

1.3 观察指标 开始治疗后第 1、2、4、6、8、12周采集患者血样，测定血常规、肝肾功能及血浆HCV RNA水平，统计每周VR情况，其中VR定义为某治疗时间点血清HCV RNA水平低于检测下限；同时记录用药期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，治疗前后比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VR 情况 27例患者治疗第 1、2、4、6、8周实现VR 分别有 5、10、10、1、1 例。

2.2 治疗前后血常规及肝功能指标比较 仅25例患者完成了治疗前后血常规及肝功能指标检测。治疗12周后，Hb、白蛋白水平均明显升高（均P＜0.05），ALT、AST水平均明显降低（均 P＜0.05）；而 PLT、TBil水平治疗前后比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 25例慢性丙肝患者治疗前后血常规及肝功能指标比较

2.3 用药期间不良反应情况 27例患者在用药期间发生不良反应8例，不良反应发生率为29.6%，主要不良反应有胃肠道反应3例、皮肤瘙痒3例、乏力3例、关节酸痛3例，无死亡患者。

2.4 耐药相关突变检测结果 6例治疗前行RAV位点检测的患者中，4例存在RAV位点耐药。

2.5 特殊病例诊治情况 患者女性，63岁，为丙肝肝硬化患者，基因型为1b型，有2型糖尿病史，合并结肠癌、肝癌病史且已行手术治疗。2013年12月开始采用长效干扰素联合利巴韦林方案并完成抗病毒治疗，停药后1个月出现病毒学复发。2017年自行购买印度产DAA（具体不详）服用，停药不久再次出现病毒学复发。耐药基因检测提示存在HCV NS5A L31V和Y93H位点突变。2019年7月予以予格卡瑞韦/哌仑他韦联合索磷布韦、利巴韦林治疗，2周后病毒转阴，共完成12周治疗。用药期间出现皮疹、血细胞减少等不良反应，予对症处理后好转，随访至今病毒检测一直阴性。

3 讨论

慢性丙肝患者的抗病毒治疗已经进入DAA泛基因型时代，DAA可以实现近100%的VR率，且不良反应少、患者耐受性好。格卡瑞韦/哌仑他韦于2019年5月在中国上市，每片含格卡瑞韦100 mg和哌仑他韦40 mg，用于治疗基因型1～6型慢性HCV感染的无肝硬化或肝硬化代偿期成人患者，也适用于既往接受过含1种NS5A抑制剂或1种NS3/4A蛋白酶抑制剂（但不包括同时涉及两种药物的方案）治疗方案的HCV基因型1型患者[9]。在Ⅲ期临床试验中，格卡瑞韦/哌仑他韦的VR率为96%～100%[9]，头痛、疲乏是主要药物不良反应[10]。本组27例患者进行了用药监测，结果显示格卡瑞韦/哌仑他韦8或12周方案均可达到很好的治疗效果。在药物相互作用方面，本组10例患者合并用药，包括二甲双胍、格列齐特、厄贝沙坦、缬沙坦、敏使朗、胰岛素、阿那曲唑等，格卡瑞韦/哌仑他韦治疗期间均未对血压、血糖水平等产生影响。但本研究样本量偏少，有待更大样本的临床研究证实。

本组上述特殊病例既接受过干扰素联合利巴韦林方案治疗，也接受过DAA治疗，但在治疗结束后不久均出现病毒学复发。2019年7月起予以格卡瑞韦/哌仑他韦联合索磷布韦、利巴韦林治疗12周，随访至今病毒检测一直阴性。但该患者病情复杂，不排除今后再次复发的可能。笔者将继续对其进行后续跟踪，如再次出现复发将以个案形式进行报道。

综上所述，格卡瑞韦/哌仑他韦治疗慢性丙肝的有效性较高，且患者耐受性和安全性较好。