卵圆孔未闭的临床特征和预后影响因素分析

张露秋 刘姗 蔡宏文 周鑫斌 连苗军 冯朋朋 林天宝 裴君 毛威 朱敏

卵圆孔是胎儿时期重要的血液循环通道，出生后5～7个月自然闭合，如超过3年仍未闭合，则称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale,PFO）[1]。PFO 是最常见的成人心脏结构异常性先天性心脏病之一，发生率为15%～35%[2]。许多研究表明，PFO与一些疾病之间存在联系[3]，包括隐源性卒中（cryptogenetic stroke,CS）、偏头痛、减压病和低氧血症等。目前关于封堵术治疗偏头痛的疗效尚存在争议，不同研究之间的结论并不一致[4-6]。而针对CS的研究则有较大进展，近期发表于新英格兰医学杂志的CLOSE和 RESPECT等几项随机对照研究均证实了封堵术可显著降低CS的发生率[7-8]。但是PFO导致的包括减压病和低氧血症在内的潜在疾病的发病机制目前并未完全阐明[9]。本文通过对PFO患者进行回顾性分析，初步探讨PFO的相关症状特征和预后影响因素，以期为临床诊治提供参考，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019年1月至2021年10月于浙江中医药大学附属第一医院住院并确诊为PFO的患者105例，行封堵术治疗者54例（手术组），未行封堵术治疗者51例（非手术组）。纳入标准：（1）超声检查诊断为PFO；（2）能明确表达自身感受和区分各种不适，并完成回访。排除标准：由其他病因引起偏头痛、头晕、卒中等相关症状者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2022-KL-043-01），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 记录并比较两组患者年龄、性别、PFO相关症状[偏头痛、头晕、晕厥、癫痫、鼾症、脑梗死或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack,TIA）、胸闷或胸痛、心悸或乏力等]及相关症状数量、症状严重程度、发病年龄、最小首发年龄（同时具有多个症状时，取其最早出现症状时的年龄）、合并症（高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭或心房颤动）、首次就诊科室（心内科、神经内科或其他科室）等临床资料。症状严重程度根据数字分级法评分表（numerical rating scale,NRS）、发作频率（次/月）或发作次数、工作生活受限程度（发作时不能继续原活动，必须卧床休息或服药缓解，或鼾症影响同屋者睡眠均为受限）综合评价[10-11]。

1.2.2 超声检查 患者入院后采用美国SONARA多普勒超声诊断仪行经颅多普勒超声（contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD）检查，记录右向左分流（right-to-left shunt,RLS）等级；采用荷兰飞利浦G4 IU22心脏超声诊断仪行经胸心脏超声加右心造影（contrast transthoracic encocardiography,c-TTE）、经食管心脏超声加右心造影（contrast transesophageal encocardiography,c-TEE）和多普勒彩色超声（color Doppler flow imaging,CDFI），记录卵圆孔直径（原发隔和继发隔之间未闭合的宽度）、长度（原发隔和继发隔互相覆盖的重叠部分长度）、截面积（卵圆孔直径与长度的乘积）、截面周长（直径与长度之和乘以2）、左心房前后径（left atrial diameter,LAD）、RLS等级、最高RLS等级（c-TTE和c-TEE的RLS静息和Valsalva结果综合，取等级最高者）和CDFI分流方向（左向右与非左向右分流）。检测内容包括静息状态和标准Valsalva动作下的结果。

1.2.3 PFO封堵术 患者完善相关检查后对符合适应证者（排除器质性疾病后高度怀疑相关症状由PFO引起，或RLS等级≥2级，或有较高的潜在风险需预防性封堵）行封堵术，并记录其手术时间。当导丝无法顺利通过卵圆孔隧道时，需更换SL1型房间隔穿刺鞘（简称SL1鞘管）进行操作，如SL1鞘管仍无法通过，则需行房间隔穿刺术进行辅助。将手术组分为有无使用SL1鞘管和有无房间隔穿刺术4个亚组。术后患者常规口服氯吡格雷[75 mg/片，批号：J20180029，赛诺菲（杭州）制药有限公司]75 mg 3个月及阿司匹林（100 mg/片，批号：J20080078，拜耳医药保健有限公司）100 mg 6 个月[14]。

1.2.4 预后评价 随访2个月至2年，中位随访时间为6个月。观察指标为症状好转率、症状发作频率和NRS评分改善情况，症状好转程度和NRS评分差值计算参考文献[6，12-13]：发作频率改善≥50%或NRS降低4分为明显好转；改善30%～＜50%为部分好转；改善＜30%为无明显改变；有新发或再发脑梗死者，或指标恶化≥30%或NRS增加2分，均为加重。明显好转和部分好转均归为好转，无明显改变和加重均归为无好转。评分差值=随访时NRS评分-入院时NRS评分。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0和R 4.0.5统计软件。符合正态分布的计量资料以 表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，两组间比较采用 Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用K-M法绘制两组患者预后好转率曲线，并采用log-rank检验比较两组患者的预后情况。采用多因素Cox回归分析患者预后的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PFO患者的临床特征 偏头痛40例：3例首次发作即就诊。其余37例中存在时间2个月至60年，其中偏头痛稳定存在且规律发作34例（91.9%），随年龄进行性加重3例（8.1%）；发作部位不固定，游走于枕部、颞部、眶周4例（10.8%），疼痛部位固定，出现于眶周或颞部和枕部，无自然消失、好转或缓解33例（89.2%）。头晕43例：6例首次发作即就诊；其余37例中存在时间4个月至25年，头晕稳定存在且规律发作36例（97.3%），随年龄进行性加重1例（2.7%），头晕出现后即长期存在，无自然消失、好转或缓解。

2.2 两组患者临床资料比较 手术组患者的年龄、症状（头晕、晕厥、胸闷或胸痛、鼾症）发病年龄、最小首发年龄及心房颤动比例均小于非手术组（均P＜0.05），女性、偏头痛、症状数量及症状严重程度评价均高于非手术组（均 P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.3 两组患者入院时超声指标比较 手术组患者卵圆孔静息长度、静息截面周长和LAd值均较非手术组减小，c-TTE Valsalva RLS、c-TEE Valsalva RLS 和心脏超声Valsalva动作下最高RLS等级均较非手术组增大（均 P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者入院时超声指标比较

2.4 手术组不同亚组入院时超声指标比较 SL1鞘管亚组的c-TTE静息RLS、c-TEE Valsalva RLS、c-TCD静息和Valsalva RLS、心脏超声Valsalva动作下最高RLS等级、卵圆孔Valsalva动作下的长度和截面周长均较无SL1鞘管亚组减小（均P＜0.05），见表3。房间隔穿刺亚组的c-TTE静息和Valsalva RLS、c-TEE Valsalva RLS、c-TCD Valsalva RLS、心脏超声Valsalva动作下最高RLS等级、卵圆孔直径静息和Valsalva截面周长均较无房间隔穿刺亚组减小（均P＜0.05），见表4。

表3 SL1鞘管亚组与无SL1鞘管亚组入院时超声特征比较

表4 房间隔穿刺亚组与无房间隔穿刺亚组入院时超声特征比较

2.5 CDFI分流方向与使用辅助器械和手术时间的关系 静息状态下CDFI有左向右分流的患者在术中使用SL1鞘管（5/28）及行房间隔穿刺术（4/28）的比例较非左向右分流者（13/25、11/25）更低（17.9%比 52.0%,14.3%比 44.0%,χ2=6.865、5.747，均 P＜0.05）。静息状态下左向右分流者的手术时间较非左向右分流者更短[（61.13±22.78）min比（80.61±32.36）min，t=2.378，P＜0.05]。

2.6 两组患者转归情况比较 两组患者偏头痛和头晕的好转率、NRS评分差值及发作频率差值的差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表5 两组患者转归情况比较

2.7 两组患者预后影响因素分析 患者中位好转时间为 1.00（0.35，1.65）个月，手术组为 0.50（0.27，0.73）个月，非手术组为 6.00（4.00，8.00）个月。log-rank 检验结果发现有无行封堵术治疗的患者预后差异有统计学意义（χ2=31.961，P＜0.01），见图 1。将单因素分析P＜0.1的变量纳入多因素Cox回归分析模型，结果显示封堵术、偏头痛、心脏超声最高RLS等级均与预后有关（均 P＜0.05），见表 6。

表6 患者预后影响因素的Cox回归分析

图1 两组患者累积好转率曲线图

3 讨论

本研究结果显示，PFO患者以中青年为主，发作时工作生活受限者的最小首发年龄小于非受限者，提示出现症状越早，对工作生活的限制更严重。偏头痛的发病年龄最早，先兆偏头痛者发病年龄小于无先兆者，偏头痛在女性中的发生率约为男性的1.83倍。偏头痛和头晕临床特征相似，提示大部分的PFO伴偏头痛或头晕具有一经发生即长期稳定存在的特点，小部分存在进行性加重或疼痛游走。胸闷或胸痛、心悸或乏力可能是PFO所致的减压病的表现[16-17]，其本身无特异性。本研究中此两种症状发生率与合并症有关，好转与手术无关，因此是否将胸闷或胸痛、心悸或乏力视为PFO的相关症状仍有待进一步研究。

本研究发现手术组与非手术组的临床基线资料不均衡，女性行封堵术的比例远高于男性（69.8%比32.7%），可能的原因在于女性偏头痛的发生率更高，而偏头痛是PFO中发生率最高的症状之一，因此女性拥有更强的封堵术适应证。手术组的平均年龄和最小首发年龄均小于非手术组，这可能与上述症状首发年龄和工作生活受限相关，青年人症状更严重，亦更倾向于封堵治疗。手术组合并症比例低于非手术组，合并症为增龄性疾病，与前述年龄特点具有联系，另一方面冠心病、心力衰竭、心房颤动等疾病限制了患者的整体状态，使手术意愿和指征减弱。

超声检查结果显示，手术组的RLS等级更高，LAD更小，卵圆孔静息时的长度和截面周长更小。封堵术重要的指征之一是中到大量RLS，但分流量并不与卵圆孔尺寸呈线性相关，而是受到年龄、心房大小、心动周期等多因素共同影响[18-19]，PFO尺寸亦存在随年龄增大的趋势[19]，因此尺寸大小与年龄、性别、合并症等情况可能共同影响RLS等级。中国专家共识已明确长隧道和大型PFO发生CS的风险更高[10]，也有文献指出较短的PFO更容易产生“剪切力”激活血小板和白细胞[20-21]，进而形成血栓或释放炎症因子，造成CS或其他症状。因此笔者认为PFO的尺寸和RLS等级可能不是与症状呈线性关系，也非单独起效，而是与性别、发病年龄、工作生活受限程度、合并症、LAD这些因素对临床症状的发生和有无封堵手术指征共同起作用[5，21]。

本研究手术组中4个亚组与超声指标、CDFI分流方向的关系显示，SL1鞘管亚组Valsalva动作下卵圆孔长度更小，静息状态有左向右分流的患者较无左向右分流者使用SL1鞘管的比例更低；房间隔穿刺亚组卵圆孔静息直径更小，静息状态下彩色超声有左向右分流者行房间隔穿刺术的比例更低；SL1鞘管亚组和房间隔穿刺亚组的c-TTE、c-TEE和c-TCD的RLS等级均更低；当CDFI显示有左向右分流时手术时长更短，辅助器械使用率更低，表明较低的RLS等级和较小的卵圆孔尺寸对于术中使用辅助器械有影响，当CDFI显示有左向右分流时，封堵术中导丝更易通过卵圆孔，降低了辅助器械的使用率，减少了手术时间。

对两例卒中复发者进行随访，1例既往诊断为“急性小脑梗死”，表现为步态不稳、共济失调、眩晕，伴视物模糊、复视，另1例既往诊断为“左侧基底节区梗死”，表现为右侧上、下肢无力，右侧感觉减退，伴右侧视野受损。2例患者本次发作症状与前基本相同。虽然缺少直接影像证据，但是由症状推测，复发累及的梗死部位与前次发作时一致。提示脑卒中复发部位相对固定、一致，发作时的症状体征与前次相近或相同是PFO相关卒中的特征。期待后续随访更多的PFO相关卒中患者以得出更可靠结论。

对PFO患者的转归情况分析显示，手术组相较于非手术组，偏头痛和头晕的好转率均更高，偏头痛、头晕的NRS评分和频率改善情况亦更好，表明封堵术在偏头痛和头晕的好转中起作用。

多因素Cox回归分析模型显示，封堵术、偏头痛、心脏超声最高RLS等级与预后相关，K-M生存分析也显示了封堵术对预后的作用。但是由于有偏头痛和心脏超声最高RLS等级在很大程度上满足了封堵术的适应证，符合这两种条件的患者大部分都进行了封堵术治疗，因此本文认为对预后最重要的影响因素仍然是封堵术。对符合适应证，特别是有症状（合并偏头痛、头晕、鼾症、不明原因卒中或癫痫等）且合并心脏超声高等级RLS的患者行封堵术是其症状和预后改善的重要影响因素。