15例中枢神经系统结核合并脑动脉内膜炎患者的临床特征

韩玮欣 赵立明 程珊珊 孟艺哲 陈颜强

根据报告，2018年全球大约有1000万例罹患结核病，中国占其中的9%[1]。中枢神经系统结核包括结核性脑膜炎、结核性脑炎、结核瘤等，为肺外结核中最严重的类型，近年来发病率、误诊率及致死率逐渐升高，其中若并发脑动脉内膜炎，甚至脑梗死，其致残率也在逐渐升高，严重影响患者预后[2]。本研究以中枢神经系统结核患者为研究对象，探讨其合并脑动脉内膜炎患者的相关临床因素，为后续临床预测评估中枢神经系统结核患者合并相关脑血管病风险及治疗提供新思路。

对象和方法

一、研究对象

搜集河北省胸科医院神经内科2019年4月至2021年12月行头颅核磁平扫+头颅核磁增强扫描+头颅核磁脑动脉成像(MRA)检查的中枢神经系统结核患者的临床资料，共计15例，其中男性7例，女性8例，年龄12～72岁，中位年龄为34.9(23.5,45.0)岁，对15例患者的既往病史、流行病学史、临床表现、影像学表现、病原学检查、实验室检查、诊断及治疗情况进行回顾性分析和总结。

二、 入组诊断标准

依据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[3]，所有入组患者均符合中枢神经系统结核的临床诊断评分标准。

头颅核磁脑动脉成像诊断颅内血管狭窄标准：重度狭窄：血管狭窄端血流信号中断；中度狭窄：血管狭窄端血流信号显著缺失；轻度狭窄：血流信号存在稍缺失；正常：血流信号无显著缺失[2]。

结 果

一、 临床表现、既往病史及流行病学史

起病时头痛伴发热12例，胡言乱语、意识障碍3例，入院时出现肢体活动障碍1例；既往有结核病密切接触史1例，入院后发现合并肺结核10例，合并骨关节结核2例，合并结核性胸膜炎2例，合并腰椎结核1例，合并淋巴结结核3例，合并结核性视网膜病变1例。

二、 实验室检查

15例患者中，13例患者行T淋巴细胞亚群检测，均提示免疫功能低下，其中8例患者总T淋巴细胞计数降低，9例患者CD4+T淋巴细胞计数小于正常值(正常参考范围为550～1440个/μl)，8例患者CD8+T淋巴细胞计数小于正常值(正常参考范围为320～1250个/μl)。

15例患者中，5例患者行细胞因子检测，其中白细胞介素-5(IL-5)升高3例，IL-2升高3例，干扰素-α升高3例，IL-6升高4例，IL-1β升高2例，IL-8升高1例，肿瘤坏死因子-α升高3例。

5例行细胞因子检测患者中，4例合并脑梗死，4例合并中重度颅内动脉狭窄；IL-6升高3例，其中合并脑梗死2例，合并颅内动脉狭窄2例，为中重度狭窄；IL-β升高2例，均合并脑梗死，1例合并重度颅内动脉狭窄；肿瘤坏死因子-α升高者3例，均合并脑梗死，其中2例合并中度颅内动脉狭窄。

所有入组患者均行腰椎穿刺术，监测颅内压，送检脑脊液常规、生化及细胞学检查。其中12例患者颅内压>200 mm H2O(正常参考范围为80～180 mm H2O； 1 mm H2O=0.0098 kPa)，9例患者脑脊液白细胞计数>100×106/L(正常参考范围为0～5×106/L)，7例患者氯化物含量降低(正常参考范围为120～132 mmol/L)，8例患者葡萄糖含量降低(正常参考范围为2.5～4.5 mmol/L)，11例患者蛋白含量升高(正常参考范围为0.15～0.45 g/L)；4例患者脑脊液细胞学呈混杂细胞学反应，9例以淋巴细胞反应为主。

三、 影像学检查

图1～2 患者，男性，30岁，结核性脑膜炎伴脑动脉内膜炎。图1为头颅T2WI，可见左侧基底节区、丘脑缺血灶；图2为头颅核磁脑动脉成像(MRA)，可见左侧大脑中动脉狭窄，远端血流信号显著缺失 图3～4 患者，女性，13岁，结核性脑膜炎伴脑积液。图3行头颅核磁增强扫描，可见颅底部、双侧外侧裂多发脑膜强化；图4为头颅T1WI，可见脑室扩张、脑积液

15例入组患者均行头颅核磁平扫+头颅核磁增强扫描+头颅核磁脑动脉成像检查，其中13例合并脑梗死(图1)，其中前循环梗死11例，后循环梗死5例，同时合并前后循环梗死4例；14例患者头颅核磁脑动脉成像检查发现颅内动脉狭窄(图2)，其中颅内动脉重度狭窄者4例，中度狭窄者7例，轻度狭窄者3例；颅内动脉中重度狭窄患者共11例，其中10例患者颅内压>200 mm H2O,6例患者颅内压>300 mm H2O。15例患者中1例头颅核磁强化发现结核球，11例发现脑实质强化，14例发现脑膜强化(图3)，2例患者合并脑积液(图4)，5例患者合并脑水肿。

四、 病原学检查及诊断

15例患者中，9例行脑脊液病原学二代测序，其中7例患者发现结核分枝杆菌，2例阴性。15例患者均行脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测，1例发现结核分枝杆菌。所有患者均行脑脊液结核分枝杆菌培养+药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，其中3例培养出结核分枝杆菌。6例未行脑脊液二代测序检测患者中，1例脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测阳性，3例脑脊液结核分枝杆菌培养+药敏试验阳性。所有入组患者均诊断明确，均未出现耐药情况。

五、 治疗和转归情况

所有入组患者均接受了至少4种一线抗结核药物(异烟肼0.6～0.9 g/次，静脉滴注，1次/d；利福平0.45～0.6 g/次,静脉滴注，1次/d；吡嗪酰胺0.5 g/次，口服，3次/d;乙胺丁醇0.75～1 g/次,口服，1次/d)治疗，合并脑梗死及脑动脉内膜炎患者均给予抗血小板聚集及改善侧支循环治疗。所有患者出院时病情均明显好转，出院后均随访至少1年，随访中2例出现肢体活动障碍及认知功能障碍等明显后遗症。

讨 论

结核病患者中仅约1%会发生中枢神经系统结核[3],但却是肺外结核中最严重的类型，其致死率及致残率较高[1]。中枢神经系统结核常继发于肺、淋巴结、骨骼及泌尿生殖系统等结核病，以肺结核最常见[3]。本组15例患者中合并肺结核10例，其中多见于血行播散性肺结核，同时14例患者脑脊液指标异常，头颅增强核磁发现脑膜强化者14例，均与文献报道的结果相符[1，3]。

结核分枝杆菌繁殖形成的代谢产物以及渗出物可造成患者动脉尤其是小、中动脉的感染，从而造成动脉内膜炎。有文献报道其机制为可溶性的结核抗原与致敏淋巴细胞发生作用，从而刺激机体产生特异性的免疫复合物，进而沉积于毛细血管基底膜处，进一步激活机体补体系统，从而造成血管壁损害，这种损害又被称为原始损害[4]。被损害的血管上皮可释放自身抗原，可产生抗原抗体反应，从而进一步对血管造成损害，进而形成免疫反应性血管内膜炎，此种损害亦被称为继发损害。有研究发现，光镜下的渗出物由纤维蛋白网格以及多形核白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及红细胞组成，同时可见吞噬细菌的形态[4-5]。中枢神经系统结核合并脑动脉内膜炎早期表现为急性动脉炎，随着病程进一步进展，淋巴细胞及结缔组织进一步占优势，从而逐渐导致病变管腔狭窄甚至闭塞，最终造成血栓形成，导致脑梗死，进而患者出现偏瘫、失语、复视、视野缺损、饮水呛咳，甚至意识障碍等神经功能缺失症状，严重者可遗留明显后遗症，导致患者病死率增加，预后差[4]。有研究表明，经组织活检证实中枢神经系统结核所致颅内血管病变高达80%，同时合并脑梗死的发生率约6%～47%[6]。《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[3]提到结核性脑动脉内膜炎所致脑梗死最常累及穿支和末端皮质分支动脉供应区，尤其是基底节、内侧豆纹动脉和丘脑动脉的供血区域。本组15例患者中，13例合并脑梗死，14例患者头颅核磁脑动脉成像检查发现颅内动脉狭窄，与文献报道大致相符[1-2]。因此，在今后临床诊疗过程中，不仅要注意规范的抗结核治疗，同时也应重点关注结核性脑膜炎所致血管病变，及时早期给予血管神经保护治疗。

颅内动脉粥样硬化是中枢神经系统结核合并脑动脉内膜炎的重要病理机制。有研究认为免疫炎性反应失调参与了颅内动脉粥样硬化发生及发展的基础病理环节。其中T淋巴细胞介导的慢性免疫炎症是机体抵御结核分枝杆菌的重要环节，T淋巴细胞的功能减少或丧失是中枢神经系统结核病情发生、发展的常见病理改变[2]。有研究表明，中枢神经系统结核的病理发展过程中常伴随T淋巴细胞的功能减少或丧失，这使得调节性T细胞的分泌降低，从而更多向Thl、Th2及Thl7分化，而后者的表达增多可继发并加剧泡沫细胞及平滑肌聚集，进而激活下游炎症因子的分泌同时释放炎症效应，所以随着中枢神经系统结核患者病情的逐渐恶化，其免疫功能亦随之降低，而其颅内动脉粥样硬化风险随之升高[7-8]。此外，Pearson相关性分析证实中枢神经系统结核患者颅内血管粥样化病变与其免疫功能缺失有关[9]。本组患者中13例患者行T淋巴细胞亚群检测，均提示免疫功能低下，故今后对于中枢神经系统结核患者，临床医师也应动态监测患者的T淋巴细胞功能，提高患者免疫功能状态，促进疾病早期恢复同时降低颅内动脉粥样硬化的风险，减少脑动脉内膜炎的发生。

白细胞介素(IL)是人体内起到重要调节作用的细胞因子，在信息传递、调节与激活免疫细胞，介导T细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起着重要作用；其中IL-6被认为是唯一与中枢神经系统结核合并脑动脉内膜进展的独立相关炎症参数[10]，目前也有研究证实中枢神经系统结核合并脑梗死与IL-1β、IL-4、IL-8和IL-10的浓度升高有关[5,11]。本组患者仅5例行细胞因子检测，其中IL-6升高3例，合并脑梗死2例，合并颅内动脉狭窄2例，为中重度狭窄;IL-1β升高2例，均合并脑梗死，1例合并重度颅内动脉狭窄；肿瘤坏死因子-α升高者3例，均合并脑梗死，其中2例合并中度颅内动脉狭窄。但细胞因子水平升高是否与合并脑梗死、结核性动脉内膜炎及颅内血管狭窄程度的相关性仍需大量样本以进一步研究。

综上，中枢神经系统结核合并脑动脉内膜炎可导致颅内血管狭窄甚至脑梗死，其梗死部位广泛，尤其多见于穿支和末端皮质分支动脉供血区，如丘脑及基底核区脑梗死，进而导致患者出现偏瘫、失语、复视、 视野缺损、饮水呛咳，甚至意识障碍等神经功能缺失症状，与患者预后不良密切相关。同时中枢神经系统结核进展与其免疫功能有关，但细胞因子水平升高是否与中枢神经系统结核合并脑梗死、结核性动脉内膜炎及颅内血管狭窄程度的相关性需进一步研究证实；故在今后临床工作中应早期关注中枢神经系统结核所致血管病变、患者本人免疫功能状态及其细胞因子表达水平，及时给予血管神经保护及免疫调节治疗，以期减少患者并发症、改善患者预后。本文不足之处在于纳入的样本量较少，在今后工作中仍需继续收集及归纳临床资料,补充病例后进一步分析。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献韩玮欣：设计研究，数据采集，结果分析，论文撰写；赵立明：实验研究，数据采集，论文审阅；程珊珊：数据采集，论文审阅；孟艺哲：设计研究，数据采集，结果分析，论文审阅；陈颜强：数据采集，论文审阅