18例结核性后葡萄膜炎患者临床特征分析

张彦坤 关艳 韩朝 章志华

结核病感染可播及全身多个器官，眼内结核(intraocular tuberculosis,IOTB)是肺外结核中较少见的一种，当累及眼部时可引起眼前段、眼后段及眼附属器官等病变[1]，尤以结核性葡萄膜炎最为常见[2]。结核性葡萄膜炎按病变部位分为前、中、后、全4种类型，由于结核性后葡萄膜炎活检标本不易获取，最易造成临床诊断困扰[3]。近年来，随着眼部光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)等检查以及分子生物学检测的广泛应用，结核性后葡萄膜炎的检出率显著提升。现笔者总结了18例结核性后葡萄膜炎患者资料，并结合文献对本病的眼底表现、影像学及分子生物学检查、诊断分型及治疗等进行分析，为临床提供参考。

资料和方法

1.研究对象：收集2018年5月至2020年6月河北省胸科医院眼科诊断为结核性后葡萄膜炎的18例(24只眼)患者资料。包括患者一般资料(性别、年龄、居住地、既往病史，特别是结核病患者密切接触史)、眼部相关检查(视力、眼压、裂隙灯、直接或间接眼底镜、眼底彩照、眼部B超、眼部OCT及眼底FFA等)、实验室检查[血常规、肝肾功能、血红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)及风湿免疫性检验等]、结核相关检查[结核菌素试验(PPD试验)、结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)等]、头颅核磁及胸部CT等影像检查，以及临床诊断、治疗和转归情况。

2.入组标准：纳入可收集到完整患者资料及随访记录、对使用药物及治疗方式无过敏反应的活动性结核性后葡萄膜炎患者。排除以下患者：(1)结核感染以外的其他病因或诊断明确的其他葡萄膜炎，如：梅毒、AIDS、风湿性免疫性疾病、真菌、疱疹等感染性相关葡萄膜炎，以及小柳-原田综合征、结节病、Wegener 肉芽肿等疾病导致的葡萄膜炎；(2)合并其他眼病，如老年性黄斑变性、严重的白内障和青光眼等；(3)近期有眼内手术史和(或)眼外伤史；(4)有严重的心肝肾功能障碍患者；(5)有药物过敏史；(6)免疫功能低下者。

3.结核性后葡萄膜炎的诊断参考标准：结合文献[4]及临床实际，本文参考以下标准：(1)排除其他致病因素导致的葡萄膜炎；(2)使用糖皮质激素和免疫抑制剂等治疗效果欠佳，病程长，复发次数多者；(3)有结核病有关的既往史、接触史、患病史；(4)有后葡萄膜炎特征性表现，如视网膜血管炎、匐行性脉络膜炎等；(5)实验室结核相关检查阳性：如PPD试验或T-SPOT.TB等；(6)抗结核治疗有效：4～6周内的试验性抗结核治疗有效，且抗结核治疗后至少6个月不复发；(7)胸部或其他部位有活动性结核病灶。2、3、4、7其中至少有一项，1、5、6为必要项。

结 果

1.一般资料：18例结核性后葡萄膜炎患者中，男性10例(55.6%)，女性8例(44.4%)；年龄范围为16～76岁，平均年龄为(42.0±2.4)岁；右眼8例(44.4%)，左眼10例(55.6%)，双眼6例(33.3%)；治疗前最佳矫正视力为光感/眼前-0.8；仅1例有结核病密切接触史(其母亲有肺结核病史)。所有患者均为初治。18例患者合并血行播散性肺结核12例(66.7%)，同时又合并结核性脑膜炎7例、脑部结核瘤1例、脊柱结核2例、脾结核2例；单纯眼部病变者6例(33.3%)，其中2例表现为视网膜下脓肿合并脉络膜新生血管(choroidal neovasculari-zation，CNV)、3例脉络膜结节、1例脉络膜结核瘤。

2.就诊及临床表现：16例患者均存在就诊延迟情况，时间为14～90 d。其中，12例合并全身播散性肺结核的患者均有不同程度的发热、盗汗、乏力等全身结核中毒症状，其中结核性脑膜炎患者以头痛为主要表现；6例单纯眼部病变患者以视力下降为主，无全身不适表现，在综合医院眼科给予局部对症处理，其中2例合并CNV的患者经多次单纯抗新生血管内皮生长因子(antineovascularization endothelial growth factor，抗VEGF)玻璃体腔内注射后，病情仍反复，诊治初期并未行结核相关检查，后续联合抗结核和糖皮质激素治疗后病情趋于平稳。

3.实验室检查：(1)血常规、血生化及免疫学检查结果：2例合并脾结核患者因长期出现脾功能亢进，全血细胞降低；16例ESR增快，2例正常；CRP 8例增高；风湿三项检测均阴性；(2)PPD试验及T-SPOT.TB检查：18例T-SPOT.TB检测均阳性，斑点数平均值为235 pg/ml(正常值0～11 pg/ml)；PPD试验一般阳性(硬结平均直径10～19 mm)和强阳性(硬结平均直径≥20 mm)患者各9例。其中，单纯眼部结核2例强阳性、4例一般阳性，合并全身疾病患者7例强阳性、5例一般阳性；(3)分子生物学检测：12例合并其他部位结核病患者行病变组织GeneXpert MTB/RIF检测，阳性者6例，包括气管镜灌洗液3例、脊柱结核切除组织2例、胎盘组织1例；对5例前房炎症反应重、房水中浮游细胞多的患者行前房水宏基因mNGS检测，仅1例妊娠期患者眼内液中发现结核分枝杆菌，为4个序列数；6例单纯眼部后葡萄膜炎患者因标本不易获取未做分子生物学检测；(4)分枝杆菌痰涂片：仅12例合并肺结核患者中抗酸杆菌痰涂片镜检阳性者7例；(5)脑脊液检查：7例合并脑部结核感染患者经脑脊液检查，均表现为颅内压及蛋白升高、糖和氯化物降低。

4.影像学及病理检查：18例患者均行肺部CT、头颅MRI，以及肝、胆、胰、脾、肾B超检查。其中，胸部CT扫描发现12例为双肺弥漫性粟粒状影(图1)，7例头颅MRI扫描提示结核性脑膜炎可能(图2)，2例B超提示肝脾肿大。合并脊柱结核和脾结核患者的脊柱和脾病理组织活检均表现为结核性肉芽肿病变伴钙化坏死，符合结核感染(图3)。

图1 胸部CT扫描，示双肺粟粒样结节影 图2 头颅MRI扫描，示颅内多发结节及弥漫粟粒结节病灶伴病灶周边水肿 图3 病理组织显微镜镜检(HE染色，×10)：可见肉芽肿性病变伴坏死钙化

5.眼科检查：18例结核性后葡萄膜炎患者均行眼底OCT、FFA及眼底照相等检查，影像学分型为脉络膜结节(8例)、脉络膜结核瘤(5例)、视网膜下脓肿伴发CNV(3例)、匍行性脉络膜炎(2例)。脉络膜结节及脉络膜结核瘤眼底照相表现为双眼散在黄白色球形渗出；眼底血管造影表现为早期与病变一致的片状低荧光、晚期强荧光；OCT表现为局灶性的神经上皮层增厚、隆起(图4～6)。视网膜下脓肿伴CNV眼底表现为片状黄白色渗出，造影表现为毛细血管扩张，渗漏随时间推移荧光增强，OCT表现为神经上皮层脱离，视网膜下可见液性暗区(图7～10)。匍行性脉络膜炎眼底表现为视网膜血管边界不清，造影表现为高自发荧光，且边界模糊，OCT表现为脉络膜血管增粗，神经上皮层增厚(图11)。

图4、5 患者，男性，50岁，诊断为双眼脉络膜结节合并脾结核。该患者双眼视力0.5，PPD试验强阳性，T-SPOT.TB阳性。眼底彩照示：双眼后极部网膜可见多个大小不等，边界清晰的黄白色球形结节渗出病灶 图6 患者，女性，20岁，诊断为右眼脉络膜结核瘤合并胸椎结核及结核性脑膜炎。该患者双眼视力1.0，左眼底未见明显异常，PPD试验强阳性，T-SPOT.TB阳性。眼底照相示：右眼视盘鼻上方可见约1/2PD大小的黄白色边界清晰的黄白色球形病灶

图7～10 患者，女性，25岁，诊断为右眼视网膜下脓肿伴发脉络膜新生血管、左眼脉络膜结节，合并活动性肺结核及结核性脑膜炎。该患者PPD试验强阳性，T-SPOT.TB阳性。图7为右眼底彩照，可见黄斑区黄白色球形病灶。图8为左眼底彩照，可见视盘颞上方、黄斑鼻下方黄白色球形病灶。图9为右眼眼部光学相干断层扫描示：黄斑区脉络膜视网膜高度隆起，神经上皮层脱离，其下可见液性暗区。图10为患者接受全身规律抗结核药物治疗及3次玻璃体腔抗VEGF后。可见视网膜下积液基本吸收，内层结构解剖复位 图11 患者，女性，47岁，诊断为双眼匍行性脉络膜炎合并活动性肺结核。该患者PPD试验强阳性，T-SPOT.TB阳性。眼底血管造影示：脉络膜呈斑驳状高荧光

6.临床诊断：首诊于眼科的6例单纯眼部表现患者均通过临床表现、T-SPOT.TB检测阳性、PPD试验阳性、眼底照相、FFA、OCT等依据排除其他葡萄膜炎，经试验性抗结核治疗有效后确诊。合并其他部位结核感染的12例患者，T-SPOT.TB和PPD试验检测均阳性；4例经脊柱病理和脾病理确诊，1例经房水宏基因mNGS检测查找到结核分枝杆菌确诊；7例痰抗酸杆菌涂片镜检阳性；7例结核性脑膜炎患者脑脊液蛋白增高，糖、氯化物降低的特点也能辅助诊断。

7.治疗情况：18例患者均接受规范抗结核药物治疗[3H-R-Z-E/9～15H-R(H：异烟肼0.3 g；R：利福平0.45 g；Z：吡嗪酰胺0.5 g；E：乙胺丁醇0.75 g)]，在抗结核治疗2周后17例加用了起始量为40 mg(1次/d)的小剂量皮质类固醇，另1例妊娠期患者至分娩后加用。其中，2例眼底病变合并CNV的患者初期仅单纯抗VEGF治疗，病情出现反复，后经抗结核、皮质类固醇、抗VEGF三种药物联合治疗后视力均明显提高并趋于稳定；妊娠期患者经积极抗结核药物治疗后，于38周时足月正常分娩1名男婴，1周后全身情况恢复良好，但眼葡萄膜炎症状加重，玻璃体混浊明显，视力无好转，经前房水穿刺抽液送检眼内液检测，加用甲泼尼龙40 mg口服治疗(1次/d)，每周减量4 mg，根据眼内情况逐渐减量，在不复发的前提下，患者于3个月内减至10 mg以下维持。2例合并脾结核患者因脾功能亢进，全血细胞减少行脾切除手术；1例合并脑部结核瘤患者因结核瘤压迫持续高颅压行脑部结核瘤切除术。

8.患者转归：18例患者治疗后房水及玻璃体内炎症细胞均较前吸收，视力均有所提高或趋于平稳。其中，16例在随访期2年内无炎症复发，包括妊娠期患者视力从治疗前的眼前手动逐渐提升至1.0；2例患者出现眼部细胞炎症反复，给予曲安奈德注射液20 mg球后注射(1次/月)后稳定。

讨 论

目前，全世界约有1/3人口存在结核分枝杆菌潜伏感染[5]，结核病仍然是严重威胁人类健康的主要原因之一。眼内组织中除晶状体外均可感染结核分枝杆菌[6]，因眼内葡萄膜血管丰富且血流缓慢，极易滞留结核分枝杆菌而引发感染[7]，尤以后葡萄膜为著，其比例可占结核性葡萄膜炎的33%以上[8-9]。但由于临床表现缺乏特异性、取材困难、尚无统一的诊断共识，极易因漏诊及误诊造成患者视力下降甚至致盲。

一、 结核性葡萄膜炎的发病机制

可分为以下两种：(1)直接侵袭：结核分枝杆菌释放毒素可直接对眼部组织造成损害；(2)超敏反应：眼部组织对结核分枝杆菌蛋白引起的迟发型变态反应。人体感染结核分枝杆菌后的8～12周，机体产生变态反应与免疫反应，出现非特异性结核性变态反应，当累及眼部时即引起眼部非特异性炎症。本研究18例患者中有12例合并有其他部位的活动性结核病，属于结核分枝杆菌直接侵袭，而其他无活动性结核病患者，则可能是眼部组织对结核分枝杆菌产生的局部免疫反应。

二、结核性后葡萄膜炎临床表现

本组18例患者均为初治，且有16例存在眼科就诊延迟现象。其中12例合并全身播散性肺结核的患者有不同程度的结核相关症状。多灶性脉络膜炎、脉络膜肉芽肿、视网膜血管炎、视网膜血管炎伴脉络膜炎是结核性后葡萄膜炎的眼底特征性临床表现。本研究中8例为脉络膜结节，眼底呈后极部多个灰白或黄色小结节改变。5例脉络膜结核瘤的眼底主要表现为视网膜下黄色肿块，常合并渗出性视网膜脱离及视网膜细胞功能破坏，瘤体表面偶有出血[10]，常见于合并播散性肺结核及中枢神经系统相关的结核病患者[11]。3例视网膜下脓肿患者的玻璃体炎症较轻微，眼底可见黄色病变液化坏死，此种表现常出现于播散性肺结核患者中[12]。2例表现为匍行性脉络膜炎，呈多发性边界不清的黄白色小片状病灶，可见色素沉着及萎缩灶，常伴有玻璃体炎症。

三、结核性后葡萄膜炎的OCT和FFA分型

因OCT可以更深层次地显示脉络膜结构，检查分辨率极高，相当于活体病理检查，可将其作为评估脉络膜疾病和结核病累及部位解剖结构的首要检查依据[13]，对明确病变部位、诊断分型、避免漏诊具有重要作用。病灶表现形式为神经上皮层增厚、隆起、脱离，严重者可见视网膜下液性暗区。FFA能动态观察造影剂在血管中的渗漏情况，通过造影及OCT等影像学检查结核性后葡萄膜炎分为4 种类型：脉络膜结节、脉络膜结核瘤、视网膜下脓肿及匍行性脉络膜炎[14]，每种类型表现具有特定的影像学特征，有助于结核性诊断，但二者不是结核感染的特异性表现，需结合病史及其他检查辅助诊断。脉络膜结节：造影早期可表现病灶部位的高荧光，随时间推移荧光逐渐增强，常与结核性脑膜炎关系紧密[15]；脉络膜结核瘤：造影早期后极部网膜可出现均匀一致的高荧光区，晚期荧光增强，无明显渗漏，周围可见出血遮蔽荧光[16]；视网膜下脓肿：造影早期病灶表现为高荧光，晚期周围出现荧光渗漏；匍行性脉络膜炎：造影在急性期病变区域表现为高自发荧光，且边界模糊，亚急性期表现为边界清晰的高自发荧光围绕着低自发荧光环，最终形成陈旧性低自发荧光病灶[17]。本研究分别有8、5、3和2例符合以上影像表现。

四、结核相关检查及诊断

眼内结核常合并血行播散性结核病，结合临床表现、PPD试验、T-SPOT.TB、分子生物学、病变部位组织病理、眼内液/脑脊液/局部组织的宏基因检测，以及胸部CT、头颅MRI等检查均有助于其他部位结核病的诊断。有研究发现，眼内液分子生物学检测可提高眼内结核检出率，其PCR诊断比例可达20%[18]，而且选取炎症细胞多、前房及玻璃体混浊明显患者的标本检测可提高检出率，本组依此选取5例患者行前房水宏基因mNGS检测，1例得以确诊。本组18例患者T-SPOT.TB和PPD试验均为阳性；12例合并其他部位的患者中，抗酸杆菌痰涂片镜检7例阳性，病变组织GeneXpert MTB/RIF检测6例阳性；合并结核性脑膜炎的7例患者也均有脑部结核感染表现，这与关鸿志等[19]研究结论相符合。这些均说明发生眼部结核的患者只要积极行结核相关检查，眼内结核诊断并不困难。

对于反复发作的葡萄膜炎、既往有结核病史或接触史的患者，应警惕本病，积极寻找病原学依据提高诊断准确性。但本组患者均无结核病史，仅1例有结核病接触史，这也是本病极易漏诊的原因之一。对于首诊于眼科的6例单纯眼部结核患者仅2例在首诊时检查了T-SPOT.TB且为阳性，无诊断延迟；其他4例均在病情反复后才通过后续结核相关检查阳性、试验性抗结核治疗有效后延迟确诊。另12例合并其他部位结核病变的患者也均存在延迟确诊，这种延迟现象均说明临床对本病的忽视，应引起医务人员警戒。

五、眼部结核的治疗

在怀疑眼部结核后应尽早进行抗结核药物治疗，结核性葡萄膜炎全身抗结核治疗方案与常规肺外结核治疗方案基本相同，不同之处在于两点：其一，抗结核药物治疗后需加用小剂量皮质类固醇，以治疗眼部组织对结核分枝杆菌产生的免疫反应[20-22]；其二，合并了CNV后的患者视病情局部加用抗新生血管药物。本组17例患者在抗结核治疗后两周加用了小剂量皮质类固醇口服，对于炎症反应重的2例患者加用了局部球后曲安奈德20 mg注射以缓解出现的矛盾反应，均在用药4～6周后眼部炎症明显改善；另1例妊娠期患者起初仅进行单一抗结核治疗，但眼部症状未得到改善，考虑与药物不易透过血眼屏障、眼局部药物浓度较低所致，但在分娩后加用小剂量糖皮质激素治疗后病情也得以好转；其中2例合并CNV的患者起初单一抗VEGF治疗后病情也出现反复，在通过3种药物联合治疗后视力均提高并趋于稳定。这与Al-Mezaine等[23]对结核性葡萄膜炎抗结核的治疗方法一致。

综上，正确解读结核相关检查，积极寻找病原学依据，利用眼底FFA、OCT等眼局部影像学特点对结核性后葡萄膜炎进行诊断分型，可避免漏诊误诊；早期规范的联合治疗可明显改善本病预后。本研究收集的18例患者较全面地涵盖了结核性后葡萄膜炎的4种类型及诊治经验，但因患者数较少，可能存在结论偏差，在今后工作中将继续获取更多客观数据，以避免不可逆致盲疾病的发生。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献张彦坤：实验设计、数据的采集与整理、论文撰写；关艳：主导整个课题设计及论文初稿修改；韩朝和章志华：数据分析及初稿撰写