结核性脉络膜视网膜病变应用抗新生血管内皮生长因子治疗一例并文献复习

张彦坤 关艳 翟静洁 韩朝

结核病可累及全身多个器官，其中眼内结核是肺外结核的一种，当结核分枝杆菌感染眼部时，可引起眼前段、眼后段及眼的附属器官出现病变[1]。由于活检标本不易获取，加上结核分枝杆菌耐药菌株比例的增加，诊断性抗结核治疗的效果不易判断，导致诊断较为困难[2]。随着眼部光学相干断层扫描等检查方法的应用，结核性脉络膜炎检出率有所上升，但在脉络膜新生血管中应用抗血管内皮生长因子的报道较少。河北省胸科医院眼科于2019年2月收治了1例结核性脉络膜视网膜病变患者，在规范抗结核药物治疗的基础上，应用抗血管内皮生长因子后，眼部情况明显改善，随访1年无复发。笔者对该例患者进行报道，同时检索文献进行分析，以提高结核科及眼科医师对该疾病的认识，提升对结核性眼部病变的发现和治疗水平。

临床资料

一、一般资料

患者，女性，17岁，主诉右眼视物不清4个月，于2019年2月5日首诊于河北省胸科医院眼科，追问病史：间断低热、咳嗽4个月，头痛4 d。查体：体温37.8 ℃，颈部抵抗，双肺呼吸音低。眼部情况：右眼视力手动/10 cm，左眼视力1.0，眼前节阴性，眼底：右眼视盘边界清晰，颜色尚可，黄斑区黄白色盘状水肿，呈星芒状渗出，中心凹光反射消失；左眼后极部可见散在硬性黄白色渗出。眼压：右眼18 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左眼16 mm Hg。

二、辅助检查及影像学资料

胸部CT：双肺粟粒样结节影；头颅MRI：颅内多发结节及弥漫粟粒结节病灶伴病灶周边水肿；结核菌素皮肤试验硬结面积25 cm×30 cm，有水泡，强阳性； 结明三项(结明试验、ICT-TB卡、TB快速卡)相对分子质量16 000蛋白阴性，相对分子质量38 000蛋白阳性，LAM阳性；γ干扰素释放试验阳性。

眼部检查：眼底彩照：右眼黄斑区黄白色盘状水肿，呈星芒状渗出，中心凹光反射消失(图1)；左眼后极部可见散在硬性黄白色渗出(图2)。

眼底荧光血管造影：右眼7 s时眼底荧光血管造影早期静脉期黄斑中心可见不规则片状高荧光病灶(约1个视盘直径)，29 s时眼底荧光血管造影提示以上病灶荧光增强，周围环以稍高荧光，黄斑病灶鼻侧可见小片低荧光(出血)，吲哚菁绿眼底血管造影显示对应眼底荧光血管造影病灶处呈网状高荧光，5 min眼底荧光血管造影显示黄斑中心病灶渗漏明显(图3)，吲哚菁绿眼底血管造影显示高荧光病灶轻渗漏(图4)，晚期眼底荧光血管造影黄斑病灶持续高荧光，周围可见盘状荧光素积存，吲哚菁绿眼底血管造影与眼底荧光血管造影对应病灶荧光增强，周围环以低荧光(约3个视盘直径；图5，6)。光学相干断层扫描显示，右眼黄斑区脉络膜视网膜高度隆起，神经上皮层脱离，其下可见液性暗区，高度为2.242 mm(图7)。B超显示右眼球后壁可见6.86 mm×2.83 mm的椭圆形实性回声包块隆起(图8)。

三、诊断情况

2019年2月7日，患者于河北省胸科医院诊断为：(1)急性血行播散性肺结核；(2)结核性脑膜炎；(3)右眼脉络膜结核瘤并脉络膜新生血管；(4)左眼脉络膜结节。

图1～2 患者，女性，17岁。图1为右眼眼底彩照，显示出现脉络膜结核瘤；图2为左眼眼底彩照，显示脉络膜结节 图3～6 患者，女性，17岁。图3为右眼5分42秒的眼底荧光血管造影，图4为5分42秒的吲哚菁绿眼底血管造影，显示脉络膜结核瘤合并脉络膜新生血管；图5为左眼11分28秒的眼底荧光血管造影，图6为11分28秒的吲哚菁绿眼底血管造影，显示散在脉络膜结节 图7～8 患者，女性，17岁。图7为右眼光学相干断层扫描图像，显示脉络膜视网膜高度隆起，突向玻璃体。图8为右眼超声图像，球后壁可见椭圆形实性回声

四、治疗结果

2019年2月20日，患者在单纯抗结核药物联合皮质类固醇治疗后，发热乏力症状消失，但眼部情况未见好转。2019年2月23日经我院神经内科、结核科、眼科多学科会诊后，考虑该患者全身多处结核播散，给予口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(H-R-Z-E)联合治疗，以及异烟肼注射液0.1 g和地塞米松磷酸钠5 mg鞘内注射。治疗12 d后，患者发热、咳嗽症状明显好转，颅内压由240 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)逐渐恢复至正常水平(180 mm H2O)以下；脑脊液蛋白指标明显下降，葡萄糖和氯化物均恢复至正常水平，具体见表1。

表1 治疗前后患者各项指标对比情况

患者在全身状况显著改善后，眼部黄斑区水肿未见好转，考虑是由于血眼屏障导致药物进入球内后浓度下降所致，局部给予抗血管内皮生长因子药物雷珠单抗0.05 ml，右眼玻璃体腔注射3次，每月一次，黄斑区水肿明显好转。患者在治疗前、抗结核治疗1个月后眼部情况无变化，抗血管内皮生长因子治疗后3个月，视力、眼前节、眼底状况较前好转，具体情况见表2，抗血管内皮生长因子治疗前后眼部光学相干断层扫描对比见图9～11。

表2 治疗前后患者眼部指标变化情况

图9～11 患者，女性，17岁。抗血管内皮生长因子治疗前(图9)、治疗1个月(图10)、治疗3个月(图11)眼部光学相干断层扫描情况对比显示，视网膜由高度隆起趋于复位

文献检索

以“ocular tuberculosis”“choroidal neovascularization”为检索词对PubMed数据库进行检索；以“眼结核”“脉络膜新生血管”为检索词对万方、维普、中国知网数据库进行检索，检索时间为2000年1月至2018年12月。纳入临床资料完整的文献，剔除综述类文献、重复发表及资料不全的文献, 通过筛选发现，报道眼部结核的文献多为病例报告，其中针对结核性葡萄膜炎的文献共检索到17篇，合并脉络膜新生血管的眼内结核文献，共检索到2篇，2篇文献共计纳入9例患者。其中，Lee Kim等[3]在2017年回顾了4例结核性脉络膜视网膜炎合并脉络膜新生血管患者的影像学资料，3例患有眼内活动性病变的患者在服用抗结核药物和皮质类固醇，以及抗新生血管内皮生长因子注射后症状明显改善；1例因为发病时间较长，形成脉络膜视网膜瘢痕，在完成治疗后眼内病变稳定。Invernizzi等[4]发表的继发于眼内结核的脉络膜新生血管被误诊为老年性黄斑变性的新生血管，对5例老年(>55岁)患者的临床资料及影像学数据进行回顾性分析，其中2例患者在单纯抗新生血管治疗后通过光学相干断层扫描观察病变无改善，3例在给药后有改善但有反复，5例患者给予全身抗结核治疗，在皮质类固醇及免疫抑制剂同时加用后，眼内结核及脉络膜新生血管无复发及进展。

讨 论

结核科医师对眼部播散并发症情况容易忽略，眼科医师对结核病的认识也很浅显，导致眼内结核检出率低，迄今已发表的关于眼内结核的文献也多为个案报道。眼部组织除晶状体外均可感染结核分枝杆菌[5]。眼内结核包括基质性角膜炎、前葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜静脉周围炎、巩膜炎、眶内脓肿、视神经病变和颅神经麻痹等。脉络膜又称为血管膜，血管丰富，血流缓慢，结核分枝杆菌易滞留在此而发生感染[6]，建议对结核性脑膜炎、血行播散性肺结核、脊柱结核、淋巴结结核等全身播散结核病患者进行早期眼部光学相干断层扫描检查以排除眼部并发症。光学相干断层扫描检查分辨率极高，相当于活体病理检查，能有效明确眼部结核播散的情况，完善诊断，避免漏诊。Wakabayashi等[7]报道，眼内结核在葡萄膜炎患者中的发生率，日本为6.9%，结核性葡萄膜炎在西班牙葡萄膜炎患者中的占比为5%[8]，而在发展中国家印度，结核性葡萄膜炎占到全葡萄膜炎的17.6%[9]。Singh等[10]使用分子生物学技术进行检测，眼内液聚合酶链反应检测诊断眼内结核比例高达20%，说明眼内结核在葡萄膜炎感染中的比例随着检查方法的改进，检出率有所提高。眼内结核中结核性脉络膜视网膜病变常发生在青少年人群，多伴有全身其他部位的病灶播散，结核性脉络膜炎可分为4种类型：脉络膜结节、脉络膜结核瘤、视网膜下脓肿和匐行性脉络膜炎[11]。其中，脉络膜结核瘤有不同的名称，如脉络膜结核肉芽肿、脉络膜孤立结核、脉络膜团球状结核。本例患者右眼黄斑区出现较大的脉络膜结核瘤合并脉络膜新生血管，左眼散在脉络膜结节病灶，双眼发病，不能单纯诊断脉络膜结核瘤，右眼中病变较大的称为脉络膜结核瘤，左眼散在结节称为脉络膜结节，临床中脉络膜结核瘤诊断困难，尤其是在没有全身其他表现的情况下，应该使用眼底彩照、荧光血管造影、光学相干断层扫描、B超等多模式成像诊断，避免误诊及漏诊延误治疗[12]。

本例患者结核相关全身检查中结核菌素皮肤试验为强阳性，γ干扰素释放试验和结明三项均为阳性；头颅MRI显示颅内多发结节及弥漫粟粒结节病灶伴病灶周边水肿，腰椎穿刺脑脊液生化中蛋白含量升高，葡萄糖、氯化物降低，根据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[13]，结核性脑膜炎脑脊液变化特点包括颅内压升高，白细胞计数以淋巴细胞为主，蛋白升高至1～2 g/L，葡萄糖<2.2 mmol/L等。关鸿志等[14]总结了11例脑结核瘤患者脑脊液检查指标，所有患者腰椎穿刺颅内压及蛋白数均升高，部分可见葡萄糖和氯化物降低，白细胞计数可正常或轻度增高，本例患者脑脊液检查结果与上述改变基本一致，支持结核性脑膜炎的诊断。胸部CT显示双肺粟粒样结节影，支持血行播散性肺结核诊断。眼内结核诊断标准为：(1)全身结核病史或既往结核病病史；(2)体液或组织中检测到结核分枝杆菌；(3)眼部病变符合结核表现；(4)结核菌素皮肤试验强阳性；(5)抗结核治疗有效；(6)鉴别诊断：实验室检查除外梅毒、弓形体病等其他全身疾病引起的脉络膜炎症。怀疑眼内结核后建议行试验性抗结核治疗，眼内结核同时合并有急性血性播散性肺结核及结核性脑膜炎，初治患者常规治疗方案可应用2～3H-R-Z-E/4～15H-R，耐药结核病的治疗应按照结核分枝杆菌培养+药物敏感性试验和(或)分子生物学结核分枝杆菌耐药基因检测结果及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[15]制定抗结核治疗方案。

脉络膜新生血管好发于黄斑区，主要表现为视网膜下新生血管和出血，严重影响中心视力[16]，降低患者生活质量。眼内结核可能并发脉络膜新生血管，然而，当新生血管发展不伴有明显炎症迹象时，可能会错过病因学诊断，容易被误诊为老年性黄斑变性引起的脉络膜新生血管，特别是在非结核病高发病率国家[4,17]。脉络膜新生血管会发生在眼内结核发病过程中，伴随严重的视力下降，在临床治疗过程中需要全身抗结核药物+皮质类固醇口服联合抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔注射后，全身及眼部情况可获得显著改善[4]，在活动性结核病患者中单纯抗结核药物+皮质类固醇治疗后，全身情况的恢复早于眼部情况，眼内炎症的消退在抗血管内皮生长因子治疗后才会得到改善，脉络膜新生血管复发得以减缓，脉络膜视网膜各层结构解剖复位早于视细胞的功能恢复，出现脉络膜新生血管后抗血管内皮生长因子玻璃体腔注射目前推荐方案是每个月1次，连续3次，每次0.05 ml，操作安全快捷，根据病情定期复诊，需要时可反复注射。抗血管内皮生长因子治疗能有效靶向性地抑制异常新生血管的生长，减少渗漏，可避免病灶时间长导致瘢痕造成视力永久性丧失。本病常因全身结核病的存在而被忽视，早期诊断困难，需要在全身播散结核病患者中筛查眼部情况，应采用多模式成像，必要时可联合分子生物学检测明确病因。早期抗血管内皮生长因子治疗能有效促使脉络膜视网膜各层结构复位，从而达到视细胞的功能恢复。

综上所述，眼内结核的结核性脉络膜视网膜病变因医师重视程度低、认识不够等原因常常漏诊或误诊，对于结核全身播散患者，反复发作的葡萄膜炎患者需提高警惕。眼内结核目前缺乏统一的诊断标准，可以通过早期病因学诊断确诊，干预治疗后效果显著。单纯抗结核药物联合皮质类固醇由于部分药物无法通过血眼屏障，眼部恢复差，联合玻璃体腔局部注射抗血管内皮生长因子治疗可挽救患者视功能。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献张彦坤：实验设计、数据的采集与整理、论文撰写；关艳和翟静洁：数据分析及初稿撰写；韩朝：主导整个课题设计及论文初稿修改