替加环素对耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者的治疗效果研究

季晓军，翟晓东，栗晓芳，赵佩林，岳森卉，张月明

（1.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院神经外科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院神经外科，河北 张家口 075000；3.中国人民解放军陆军第八十一集团军医院检验科，河北 张家口 075000；4.张家口市第二医院档案室，河北 张家口 075000）

颅内感染是神经外科疾病常见并发症，鲍曼不动杆菌是一种氧化酶阴性的革兰氏阴性菌，是医源性感染的主要条件致病菌，鲍曼不动杆菌颅内感染患者死亡率达33%～72%[1]。研究[2]报道，近年来鲍曼不动杆菌对美罗培南、亚胺培南、碳青霉烯类等抗生素的耐药性均超过60%，因此如何对耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者进行治疗是目前神经外科的重点与难点。头孢哌酮/舒巴坦是一种复合制剂，近年来由于抗菌药物的滥用，多种细菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药性增加[3]。替加环素是一种新型广谱活性的甘氨酰四环素类抗生素，对多种耐药菌均具有较好的抗菌活性[4-5]，但目前其对耐药鲍曼不动杆菌的清除作用尚未完全明确。基于此，本研究采用替加环素治疗耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年5月－2021年5月我院收治的耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者50例为研究对象，采用随机数表法分为对照组与观察组，各25例。对照组，男20例，女5例；年龄20～64岁，平均（42.63±3.92）岁；原发性疾病：重型颅脑外伤15例，脑出血6例，颅内肿瘤4例。观察组，男22例，女3例；年龄20～65岁，平均（43.02±4.08）岁；原发性疾病：重型颅脑外伤14例，脑出血5例，颅内肿瘤6例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）颅内感染诊断标准符合《医院感染诊断标准与监测技术》[6]中的相关标准，经脑脊液细菌学培养和药敏试验确诊为耐药鲍曼不动杆菌感染者；2）有颅内压增高临床表现者；3）脑膜刺激征阳性者；4）合并其他部位感染者。排除标准：1）对本研究药物过敏者；2）机体免疫功能障碍者；3）合并造血功能障碍者；4）合并严重器官功能障碍者；5）合并恶性肿瘤者等。

1.3 治疗方法

对照组，采用头孢哌酮/舒巴坦（辉瑞公司，国药准字H10960113，1.0 g：头孢哌酮0.5 g，舒巴坦0.5 g）进行治疗，静脉滴注，每次3 g，每次8 h。观察组在对照组的基础上采用替加环素进行治疗，静脉滴注，每12 h 1次，每次100 mg。2组均治疗30 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 治疗30 d后，依据文献[7]拟定疗效标准。痊愈：患者临床症状消失，病原学检测呈阴性，血常规检查结果正常；显效：患者病原学检测呈阴性，临床症状及血常规检查结果显著改善；有效：患者临床症状有所改善，鲍曼不动杆菌病原学检测呈阳性但感染病原菌培养菌落数减少，血常规检查结果有所改善；无效：未达到上述标准。治疗总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2 耐药鲍曼不动杆菌清除情况 治疗30 d后，对患者进行感染病原菌培养，统计患者耐药鲍曼不动杆菌清除情况。清除：耐药鲍曼不动杆菌培养呈阴性；部分清除：耐药鲍曼不动杆菌清除≥20%；未清除：耐药鲍曼不动杆菌清除率低于20%；替换：耐药鲍曼不动杆菌增加至少20%。

1.4.3 脑脊液指标 治疗前和治疗30 d后，抽取患者脑脊液5 mL，采用赛默飞世尔科技（中国）有限公司提供的Attune NxT流式细胞仪检测患者脑脊液白细胞（WBC）、多核细胞水平，采用赛默飞世尔科技（中国）有限公司提供的Thermo Scientific™Indiko™ 和Indiko Plus™台式全自动生化分析仪检测患者脑脊液蛋白质、糖水平。

1.4.4 血清炎性因子水平 治疗前和治疗30 d后，采用酶联免疫吸附试验检测患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）水平（上海酶联生物科技有限公司）。

1.4.5 不良反应 治疗期间，对2组呕吐、腹泻、皮疹、肝损伤等不良反应发生情况进行统计。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0进行数据分析，脑脊液指标、炎性因子等计量资料，使用均数±标准差（±s）表示，t检验进行比较。临床疗效、耐药鲍曼不动杆菌清除情况及不良反应等计数资料，使用例（%）表示，χ2检验进行比较。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后脑脊液指标比较

见表1。

表1 2组治疗前后脑脊液指标比较 （±s，n= 25）

表1 2组治疗前后脑脊液指标比较 （±s，n= 25）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 蛋白质/（g·L-1） 糖/（mmol·L-1） 多核细胞/% WBC/（×106·L-1）对照组 治疗前 4.07±0.37 0.33±0.09 91.37±23.48 5372.72±936.28治疗后 1.93±0.22# 1.63±0.31# 63.37±12.38# 996.37±104.27#观察组 治疗前 3.97±0.43 0.36±0.12 95.48±22.74 5392.37±996.32治疗后 1.19±0.19#△ 2.52±0.53#△ 31.28±11.05#△ 810.37±100.82#△

2.2 2组治疗前后血清炎性因子水平比较

见表2。

表2 2组治疗前后血清炎性因子水平比较（±s，n= 25）

表2 2组治疗前后血清炎性因子水平比较（±s，n= 25）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 TNF-α/（pg·mL-1）PCT/（μg·L-1）CRP/（mg·L-1）对照组治疗前 17.37±1.85 8.36±1.27 35.28±4.38治疗后 12.47±1.21# 4.38±0.92# 18.27±3.02#观察组治疗前 17.93±1.73 8.33±1.36 34.92±5.47治疗后 7.08±0.92#△ 2.10±0.63#△ 10.76±2.81#△

2.3 2组耐药鲍曼不动杆菌清除情况比较

见表3。

表3 2组耐药鲍曼不动杆菌清除情况比较（n=25） 例

2.4 2组临床疗效结果比较

见表4。

表4 2组临床疗效结果比较（n=25） 例

2.5 2组不良反应发生情况比较

见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较（n=25） 例

3 讨论

近年来，随着交通和建筑产业的飞速发展及各种脑血管疾病、颅内肿瘤发病率的升高，行颅脑手术治疗的病例数逐渐增加，颅内感染发病率升高。鲍曼不动杆菌对多种抗菌药物均具有较高的耐药性，其可黏附于医疗器械、皮肤表面及呼吸道器官，对化学消毒剂、高温等均具有较强的耐受力，极易诱发ICU获得性感染，患者临床病死率超过50%，其中耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者病死率占比较高[8-9]。头孢哌酮/舒巴坦主要由头孢哌酮、舒巴坦复合而成，头孢哌酮可通过与细菌青霉素结合蛋白结合而阻断耐药鲍曼不动杆菌细胞壁的合成和修复，促进细菌死亡；舒巴坦可有效抑制耐药鲍曼不动杆菌β-内酰胺酶活性，同时保护头孢哌酮不被裂解，其与头孢哌酮联合使用可极大提高药物抗菌活性，但对于耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者，头孢哌酮/舒巴坦对血脑屏障的通透性差，因此其在清除患者颅内耐药鲍曼不动杆菌方面效果较差，需联合其他药物进行治疗[10-11]。

替加环素属于米诺环素衍生物，是一种四环素类抗生素，抗菌活性主要通过与耐药鲍曼不动杆菌核糖体结合而抑制耐药鲍曼不动杆菌氨基酰-心室核苷酸进入核糖体A位，而有效抑制耐药鲍曼不动杆菌蛋白质的合成。研究[12]显示，替加环素对多数耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌有较高的抗菌活性。本研究结果显示，治疗后，观察组总有效率和耐药鲍曼不动杆菌总清除率均高于对照组，进一步说明替加环素清除耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者耐药鲍曼不动杆菌效果较好，可有效促进患者病情转归。

多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染后，患者临床主要表现为脑脊液白细胞、多核细胞及蛋白质水平升高，同时糖分水平明显降低，病情严重的患者可降低至0.5 mmol·L-1以下；同时随着患者感染严重程度的增加，机体炎症反应升高。CRP、PCT、TNF-α是反映机体炎症反应的重要指标，其水平升高说明多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染患者机体炎症反应升高，感染加重[13]。本研究结果显示，观察组脑脊液蛋白质水平、脑脊液WBC、多核细胞水平及血清TNF-α、PCT、CRP水平低于对照组，脑脊液糖水平高于对照组，说明替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌致颅内感染患者可有效促进患者病情转归，降低机体炎症反应。替加环素通过清除多重耐药鲍曼不动杆菌，降低细菌内毒素的释放，缓解多重耐药鲍曼不动杆菌颅内感染对患者颅内组织的损伤，降低机体炎症反应和脑脊液白细胞、多核细胞及蛋白质水平，提高脑脊液糖含量，促进患者病情转归[14]。本研究结果显示，治疗期间，观察组和对照组总不良反应比较，差异均无统计学意义，说明在头孢哌酮/舒巴坦的基础上联合替加环素治疗耐药鲍曼不动杆菌颅内感染不会增加患者不良反应。替加环素进入患者血液循环后，其作用对象主要为病原菌核糖体，不会对机体细胞产生影响，因此其安全性高。

综上所述，替加环素可有效提高耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者耐药鲍曼不动杆菌清除率，改善脑脊液指标，降低机体炎症反应，具有较好的临床疗效，值得在临床推广。本研究纳入病例数较少，使得部分指标变化差异不明显，后续可扩大病例数进一步研究替加环素治疗耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者的疗效和安全性。