帕立骨化醇对维持性血液透析患者甲状旁腺功能亢进和微炎症状态的疗效

刘勇，谈雅吟，童昌军

（皖南医学院弋矶山医院血液净化中心，安徽 芜湖 241001）

继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT） 是由慢性肾脏 病（chronic kidney disease，CKD）导致的全段甲状旁腺激素（iPTH）水平升高、甲状旁腺组织继发性增生以及腺瘤形成，是终末期肾病血液透析患者常见的并发症［1］。活性维生素D 缺乏、甲状旁腺细胞钙敏感受体表达减少以及骨对iPTH的抵抗是其促发因素，导致骨质疏松症、骨软化症、无动力性骨病、病理性骨折和血管、软组织、心脏瓣膜钙化，诱发心脑血管意外发生［2］。此外，患者常常存在微炎症状态，它与血液透析患者心脑血管疾病、营养不良和病死率密切相关［3］。因此，减轻微炎症状态和抑制SHPT有助于改善患者预后。活性维生素D 是维持骨健康的重要元素，能够促进肠道和骨对钙的吸收，增加肾小管对钙的重吸收，从而维持血清钙稳态，抑制iPTH分泌，降低血清iPTH水平，活性维生素D受体激动剂是目前血液透析患者常用的SHPT治疗药物，多为生物制剂，包括了活性维生素D 及其类似物，与维生素D 受体有较高亲和力，目前应用于临床的维生素D 受体激动剂主要包括非选择性维生素D 受体激动剂和选择性维生素D 受体激动剂两大类，骨化三醇和帕立骨化醇均为具有活性的维生素D，二者药理作用相似。但是与口服方式相比，使用注射方式的帕立骨化醇起效快，治疗SHPT效果更好，能够有效缓解肾性骨病，抑制甲状旁腺增生。因此，本研究探讨帕立骨化醇对本中心血液透析患者SHPT和微炎症状态的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2021年1月于我院血液透析中心常规透析合并SHPT 患者84例，所选研究对象均符合纳入和排除标准。根据随机数字表法，将所选研究对象分为对照组和研究组。口服骨化三醇治疗42例为对照组，应用帕立骨化醇治疗42例为研究组。对照组男20例，女22例，年龄35～72岁，平均（42.80±7.56）岁；透析龄12～114个月，平均（59.36±13.78）月。研究组男24例，女18例，年龄39～75岁，平均（46.24±9.65）岁；透析龄15～122 个月，平均（62.45±11.42）月。2 组患者的性别、年龄、透析龄等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）维持性血液透析患者，经动静脉内瘘接受3次/周，4 h/次的高通量血液透析治疗，透析器型号为Revaclear400，透析液钙浓度1.5 mmol/L，Kt/V>1.2；（2）入组前2周内未使用维生素D制剂或者其他能够影响骨代谢的药物；（3）iPTH>500 pg/ml，血钙<2.55 mmol/L，钙磷乘积≤65。排除标准：（1）合并脑梗死、心力衰竭等严重心脑血管并发症；（2）患有感染、恶性肿瘤、免疫性疾病；（3）曾接受过甲状旁腺手术；（4）对研究药物不能耐受或有过敏史。

1.3 药物使用 对照组患者应用骨化三醇（青岛正大制药有限公司，批号2101141）治疗，用药剂量为0.25～0.5 μg，每晚口服，并根据患者iPTH水平的变化予以调整剂量［4］。研究组使用帕立骨化醇注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号PL211106），每次剂量为5～10 μg，每周3 次，透析结束时，将药物通过透析静脉管路注射至患者体内，并根据患者iPTH 水平的变化予以调整剂量［5］。均连续治疗8周。

1.4 检测指标 用药前和治疗结束后采集患者空腹外周静脉血，检测血钙、磷、iPTH 和C 反应蛋白（CRP）水平，计算钙磷乘积；应用电化学发光免疫法检测血清骨代谢指标骨钙素N 端中分子片段（N-MID）、β-胶原降解产物（β-CTX）和总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（tPINP）水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，2 组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后iPTH、血钙、血磷和CRP的比较 治疗前，2 组的iPTH、血钙、血磷和CRP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2 组的iPTH、血磷和CRP 水平均较同组治疗前降低，血钙较同组治疗前升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组的iPTH、血磷和CRP 水平低于对照组，血钙水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后PTH、血钙、血磷和CRP的比较（±s）

表1 2组患者治疗前后PTH、血钙、血磷和CRP的比较（±s）

注：与同组治疗前比较，1）P<0.05；与对照组比较，2）P<0.05

组别对照组研究组n 42 42治疗前治疗后治疗前治疗后iPTH（pg/ml）528.16±25.34 387.43±42.101）542.78±34.12 297.89±38.871）2）血钙（mmol/L）1.92±0.30 2.29±0.551）1.88±0.27 2.48±0.361）2）血磷（mmol/L）2.32±0.65 1.64±0.271）2.41±0.56 1.35±0.351）2）CRP（mg/L）12.28±1.25 5.67±0.981）12.95±1.46 4.28±0.511）2）

2.2 2组患者骨代谢指标比较 2组治疗前N-MID、β-CTX和tPINP等骨代谢指标比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后3 项指标均较同组治疗前显著降低；治疗后，2组3项指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2组患者治疗前后N-MID、β-CTX和tPINP的比较（±s，ng/ml）

表2 2组患者治疗前后N-MID、β-CTX和tPINP的比较（±s，ng/ml）

注：与同组治疗前比较，1）P<0.05；与对照组比较，2）P<0.05

组别对照组研究组n 42 42治疗前治疗后治疗前治疗后N-MID 165.22±24.55 104.27±19.361）176.81±18.48 79.82±15.291）2）β-CTX 3.56±0.78 1.94±0.251）3.79±0.54 1.12±0.261）2）tPINP 326.78±34.15 179.62±22.651）358.16±29.33 108.45±24.991）2）

3 讨论

甲状旁腺激素是由84 个氨基酸残基组成的多肽，其作用主要包括减少磷的重吸收，增加尿磷排泄；增强肾脏1-α 羟化酶的活力；维持血钙水平。随着肾小球滤过率的下降，循环中骨化三醇的水平随之下降，而肠道对钙磷的吸收减少，在透析以前机体通过iPTH、骨化三醇和FGF23 相互作用尚可维持血清钙磷水平，随着肾功能的恶化，低骨化三醇水平、低钙血症和高磷血症引起iPTH分泌增加，加重SHPT，当进入透析阶段，自身调节失衡，血液透析患者iPTH升高，可进一步加重钙磷代谢紊乱，出现骨和肌肉疼痛、肌无力及病理性骨折，严重者可出现动脉钙化、钙化防御、神经肌肉障碍，最终导致患者死亡［6］。在血液透析阶段，骨骼对iPTH产生抵抗，iPTH需要量比正常水平高2～3 倍，才能维持正常的骨转换［7］。但是由于缺乏足够的临床研究资料，确定血液透析患者理想的iPTH目标值还不太容易，此外，由于检测方法不同，不同人群之间iPTH片段生物学活性存在较大差异，以及未测量iPTH片段作用的不确定性等原因，也造成理想iPTH目标值比较困难［8］。KDOQI 指南在2003年将iPTH 目标范围定为150～300 pg/ml［9］，但是随后的研究显示，这一范围并不能很好地预测骨病理组织学类型和骨折风险。因此，仍建议血液透析患者控制iPTH水平在正常值上限的2～9倍为宜，在这一区间，血液透析患者全因死亡、心血管死亡风险、血管钙化和营养状态控制水平均在相对理想范围。iPTH 和血液透析患者的死亡风险存在相关性，过高或过低的iPTH均使血液透析患者死亡风险增加，活性维生素D 及其类似物通过与肠道和甲状旁腺的维生素D 受体结合，达到升高血钙、抑制iPTH合成和分泌的作用。研究显示，帕立骨化醇可以有效降低血液透析患者死亡率，效果优于骨化三醇［10］。本研究中，骨化三醇和帕立骨化醇均可以显著降低iPTH，而后者效果更明显。骨化三醇作用于内在活性维生素DA2环再与VDR相结合，在体内形成VDR-RXR二聚体，通过基因转录调控iPTH基因转录翻译全过程，从而降低iPTH在人体内的合成分泌。与骨化三醇相比，帕立骨化醇是一个高选择性VDRA 的活性维生素D，可以高选择性与甲状旁腺VDR相结合，从而发挥抑制iPTH合成与分泌的功能。可口服，也可静脉用药，目前仍以后者为多。中国患者使用帕立骨化醇的起始剂量多介于0.06～0.08 μg/kg，考虑体重因素后单次起始剂量多为5 μg，周剂量15 μg，可根据iPTH水平进一步调整。但是使用帕立骨化醇治疗过程中也可能发生高钙、高磷血症，治疗期间必须定期监测钙磷水平。

骨转化生化标志物是骨组织本身的代谢产物，分为骨形成标志物和骨吸收标志物。前者代表了成骨细胞活动和骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动和骨吸收时的代谢产物。骨标志物测定有助于判断骨转换类型、骨丢失速率和骨折风险评估，可以进一步了解病情进展、干预措施的选择以及疗效的监测。骨形成标志物包括骨钙素（osteocalcin，OC）、N-MID、β-CTX 和tPINP。其中β-CTX 和tPINP 是国际骨质疏松基金会推荐的敏感性较好的骨转换生化标志物，N-MID能够激发成骨细胞的生成，其水平与骨转换率相关，骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低；tPINP可直接反映成骨细胞合成骨胶原的速率，可监测成骨细胞活力和骨形成情况；β-CTX 作为骨吸收指标，可了解骨转换程度。血液透析患者普遍存在不同程度的骨代谢异常，iPTH 过高可刺激破骨细胞，导致其数量增多，活性增强，造成骨的高转化性损害，最终出现骨髓纤维化［11］。本研究中，骨化三醇和帕立骨化醇均可以有效改善骨代谢指标，且帕立骨化醇的效果更佳，提示使用帕立骨化醇可能更有效抑制骨质破坏。

微炎症状态以激活血液透析患者外周血炎症细胞并产生炎症因子为其特征，表现为低强度、慢性进展性和非显性炎症状态，以循环中白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、CRP 等促炎细胞因子水平轻度升高为主要表现。透析膜生物不相容、血管通路失功和反复血管穿刺以及继发病原学感染均会加重血液透析患者的炎症反应，且血液透析本身也可以引起炎症细胞因子的转录释放进一步加重全身炎症反应，是维持性血液透析患者死亡率增加的重要原因之一，其中CRP 是预测炎症状态的金指标［12］，CRP 是急性时相蛋白中最重要的一种，是微炎症状态一项客观敏感的指标，通过激活补体系统损伤血管内皮，并进一步活化淋巴细胞参与体内炎症反应［13］，虽然IL-1、IL-6、血清淀粉样蛋白等细胞因子也具有一定的参考价值，但是CRP 的意义更为重要，在临床检测上也更为方便，更能为患者接受。CRP 升高通过降低食欲、加速蛋白分解、减少蛋白合成等引起患者营养不良，还可以通过铁代谢障碍、抑制骨髓造血、EPO 抵抗等引起贫血加重，甚至可以引起淀粉样变。高iPTH与炎症状态相关作用影响，促进血管硬化，诱发心脑血管事件发生［14］。帕立骨化醇除具有调节钙磷代谢紊乱，也具有抑制RAS 系统和炎症因子的作用，动物实验中发现帕立骨化醇可以降低糖尿病肾病大鼠血清CRP 水平，具有抑制炎症的作用［15］。本研究中应用帕立骨化醇治疗能更有效降低血液透析患者CRP 水平，抑制炎症状态，可能与其减少活性氧生成，进而减少炎症因子和炎性介质产生释放相关，由于微炎症状态的发生是由多种因素共同参与，仍待进一步观察。

综上所述，应用帕立骨化醇能够有效降低SHPT 血液透析患者iPTH 水平，抑制CRP 表达，改善骨代谢产物，疗效相比骨化三醇可能更加有效，值得推广应用。