JAK抑制剂治疗斑秃的现状、前景及其启示

章星琪

中山大学附属第一医院，广东 广州 510080

斑秃(alopecia areata,AA)是一种炎症性、非疤痕性即非永久性脱发，容易转为慢性且反复发作。斑秃疾病的靶点主要是毛囊，并未累及其他器官，因此并无性命之虞。但是由于病情反复发作，可造成全秃或普秃，影响容貌，继而影响患者的心理和日常工作生活。我国斑秃患者众多，造成一定的社会负担。

斑秃确切病因尚未明了，至今不能根治。现在尚无特效药，也无一种对所有患者有效的治疗方法，而且部分慢性患者治疗困难，急需新型有效的治疗方法[1]。2014年起，国外学者将JAK抑制剂运用于斑秃、特应性皮炎等慢性炎症性疾病的治疗，经证实均有确切疗效，甚至改变了研究者对斑秃的认识[2]。要了解JAK抑制剂治疗斑秃的功效，还需了解斑秃的炎症性质、毛囊周期改变的特点。本文综述JAK抑制剂的作用机制和治疗斑秃的现状、前景以及由此引发的对斑秃发病机制的启示。

1 JAK抑制剂

与传统的免疫抑制药相比，靶点小分子抑制剂的工作目标更为狭小、副作用更小。而与既往细胞因子生物制剂的不同点在于JAK抑制剂可以抑制一系列细胞因子，而前者只能抑制单个细胞因子，所以后者的作用更强。

1.1 JAK-STAT信号传导通道

JAK-STAT信号传导通道的主要成分为JAK (janus kinase) 即酪氨酸激酶信号传导和转录活化 (signal transducer and activator of transcription，STAT) 和靶细胞JAK受体。特定的细胞因子(IFNs、ILs、激素等)与细胞膜Ⅰ型或Ⅱ型受体结合，后者双体化使胞浆内JAK酪氨酸酶磷酸化即被激活，然后活化STAT成分，后者进入细胞核内，促进DNA特定区域的转导，最终导致细胞因子产生。JAK还能介导红细胞生成素和血小板生成素的信号传导。所以，JAK抑制剂除免疫抑制，还能够治疗骨髓增生性疾病[3]。

JAK-STAT信号传导通道广泛存在于固有和适应性免疫系统中，JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 (tyrosine kinase 2)，这4个组分的多形性和突变会引起自身免疫性疾病和肿瘤，如JAK3和TYK2 突变会导致免疫缺陷；JAK2和STAT3多形性会发生一系列的自身免疫性疾病包括炎症性肠病、银屑病、强直性脊柱炎和白塞氏病；骨髓增生性肿瘤如真红细胞增多症、原发性血小板减少症和原发性骨髓纤维化等疾病中超过一半的患者有JAK2获得性缺陷[4]。

JAK抑制剂主要抑制T细胞诱导的免疫反应，治疗炎症性疾病。毛囊上皮细胞的JAK-STAT通道也影响毛囊周期的运转。毛囊上皮细胞JAK家族有JAK1、JAK3、Stat5A/B、Stat3以及Socs2/3。JAK抑制剂tofacitinib(JAK1/3>2)可使毛囊生长期延长、毛发再生，也可上调血管内皮细胞生长因子的表达，导致血管增生，尚可刺激毛囊干细胞的活化与增殖[4]。

1.2 靶点细胞因子

通过JAK家族传导信号的细胞因子主要是与Ⅰ型和Ⅱ型受体结合的细胞因子[5]。Ⅰ型受体细胞因子有白介素(包括γc家族：IL-2，-4，-7，-9，-15，-21；βc家族：IL-3，-5，GM-CSF；gp130家族：IL-6，-11，-27，-31；双体家族：IL-12，-23，-35)、CSF、激素-EPO、催乳素、生长激素等。Ⅱ型受体细胞因子主要包括IFNs：Ⅰ型: IFN-α，-β；Ⅱ型: IFN-γ；Ⅲ型: IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B)， IFN-λ4，以及IL-10家族：IL-10，-19，-20，-22，-24，-26。

值得注意的是，TNF、IL-1和IL-17是另类，并不使用JAK-STAT信号传导通道，所以JAK抑制剂不能使用于以这几个细胞因子致病的疾病。

1.3 JAK亚型和功能

不同的JAK受体对细胞因子的亲和力有所不同，具体如下。因此，可以针对特定细胞因子为主的疾病选用相应JAK受体亚型的抑制剂。

JAK1：γc家族：IL-4，-7，-9，-15；gp130家族：IL-6，-11，OSM，LIF；IFN-α/β，IFN-γ；IL-10。

JAK2：gp130家族：IL-6，-11，OSM，LIF；βc家族：IL-3，-5，GM-CSF；激素-EPO, TPO，IFN-γ；双体家族：IL-12，-23。

JAK3：γc家族：IL-2，-4，-7，-9，-15。

Tyk2：gp130家族：IL-6，-11，OSM，LIF；IFN-α/β；双体家族：IL-12，-23。

1.4 抑制剂种类

JAK抑制剂的抑制作用可以是广泛性或选择性的。目前临床上使用的JAK抑制剂的第一代多为针对多种亚型的广泛性复合剂型，主要是抗JAK1/2、JAK1/3、JAK1/2/3，抑制面广但选择性差。药物有Tofacitinib、Ruxolitinib和Baricitinib，副作用主要是感染的风险增大、血细胞减少、血小板减少、因免疫防御功能下降导致恶性肿瘤几率升高。第二代的靶点更精确，直接针对一个特定亚基。抑制面窄，选择性好，特异性抑制JAK1的药物有filgotinib、upadacitinib和 solcitinib等，可用于特应性皮炎。特异性抑制JAK3的药物治疗斑秃有尚在Ⅲ期临床试验的Ritlecitinib(辉瑞公司Ⅲ期临床试验药物，PF-06651600)[6]，其选择性结合于 JAK3的Cys-909，抑制T、B细胞的CD69表达水平。另外，通过抑制ITK和BTK，抑制NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒功能，脱颗粒和产生IFN-γ[6]。

最近一项斑秃小鼠模型研究认为仅抑制JAK3足以预防和治疗小鼠AA模型[7]。JAK1抑制剂抑制γc细胞因子和IFN-γ信号传递，JAK2抑制剂则阻止IFN-γ信号传递，JAK3抑制剂仅抑制γc细胞因子。虽然IFN-γ在AA发病过程中很重要，而慢性斑秃有其他多种炎症因子参与其中。此实验结果显示仅阻滞γc信号传导即可反转和预防疾病，单纯使用JAK1抑制剂或JAK3抑制剂即可有效治疗AA，而且可以防止JAK2抑制剂的副作用。

1.5 抑制机制

JAK抑制剂与JAK结合后，使其不能结合和激活STAT，抑制了后者进入核内转导细胞因子，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ等这些在斑秃发病机制中起重要作用的分子。既往针对细胞因子的生物制剂一般只能抑制单一细胞因子，而JAK抑制剂可以抑制炎症级联反应(cascade)的一系列细胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15、IL-21等，所以抑制炎症的能力更强。

1.6 TEC 蛋白酶家族

TEC蛋白酶家族 (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma，TEC)主要表达于造血细胞，是TCR激活后的下游蛋白酶，引发一系列T细胞活化的事件。该家族有5个成员：BTK (Bruton’s tyrosine kinase)、BMX(bone marrow tyrosine kinase on chromosome X)、ITK(interleukin 2-inducible T cell kinase)、RLK (resting lymphocyte kinase)、TEC。专为斑秃研发的新药Ritlecitinib拮抗JAK3和TEC[8]。

1.7 代表药物剂型和用量

JAK抑制剂以口服为主，作用范围、用药途径、常用剂量及适应症见表1。

表1 JAK抑制剂治疗斑秃代表性药物Table 1 Representative drugs for the treatment of alopecia areata

1.8 副作用

有报道JAK抑制剂副作用发生率为38.9%，常见为头疼、头晕、痤疮、疲劳、体重增加、腹泻、瘀斑、上呼吸道和泌尿道感染[3]。亦有比较严重的感染报道，如带状疱疹、肺炎、蜂窝织炎等，偶见播散性带状疱疹、结核、机会菌感染等报道。另外，在高剂量JAK抑制剂使用者中有静脉血栓形成的报道。实验室检查异常有白细胞减少、肝酶升高、脂质异常等，停药后可恢复正常。由于免疫抑制，理论上肿瘤风险增加，事实上JAK抑制剂使用者肿瘤发生率与其他生物制剂相同。肿瘤风险并非与剂量相关，报道有发生非黑色素皮肤肿瘤、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、胃癌[9]。

1.9 治疗病种

现在临床上批准使用JAK抑制剂的病种仅限类风湿、关节型银屑病、髓系增生性肿瘤等。

在皮肤科，特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)、红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、移植物抗宿主病等主要由T细胞介导的慢性炎症性疾病均在临床上超说明书使用JAK抑制剂。国外临床医生基于对斑秃发病机制的理解，也将此药用于斑秃治疗，结果取得较好的疗效。因此药厂开始研究对斑秃针对性更强的第二代药物。拮抗JAK3和TEC的新药Ritlecitinib应运而生，临床试验也取得良好疗效[8]。

2 JAK抑制剂治疗斑秃

2.1 斑秃疾病和治疗特点

斑秃组织病理特征是毛囊进入休止期增多，生长期毛囊周围蜂拥状炎症细胞浸润，以CD4+、CD8+T淋巴细胞为主[10]。毛囊周的T细胞浸润以CD8+为主，其细胞表面NK细胞D受体阳性(NKG2D+)。此处细胞因子水平也升高，致病因子主要是IFN-γ和IL-15，这些细胞因子的来源是T细胞，其激活和增殖要依赖于JAK-STAT通道。脱发组织中过表达JAK3，且JAK1和JAK2轻度升高。斑秃合并症多种多样，有特应性疾病、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病等。特应性疾病包括过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎和食物过敏等[11]，合并特应性疾病患者斑秃的病情较重[12]，且IgE升高[13]。自身免疫性疾病包括自身免疫性甲状腺炎、白癜风、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性肠病、干燥综合征、红斑狼疮等[14]。因此，斑秃并不是一个单纯的头皮疾病，而是免疫相关性的系统性、慢性疾病，主要表现为头部脱发。

目前治疗斑秃难点是重症斑秃难以治愈，需要长期使用副作用较大的皮质类固醇激素和/或免疫抑制剂，方能勉强维持毛发的生长，而且疗效逐渐减弱，尚有对各种治疗均抵抗的难治性患者。

2.2 JAK抑制剂作用机制

主要有两方面[15]：①消除T细胞介导的免疫反应对毛囊上皮细胞的影响，这一步骤是通过阻止γc家族细胞因子和受体的下游信号传导，并干扰Th17、Th1和Th2细胞的分化。细胞因子如IFN-γ生成减少，后者能诱发毛囊进入和维持在休止期；斑秃脱发区域的毛囊得以摆脱细胞因子对毛囊周期的压制性负面影响，进入生长期，导致毛发再生。②直接作用于毛囊，促进生长期的发生，使毛囊生长期延长、血管增生和毛发再生。

2.3 有效率及其影响因素

斑秃治疗的临床疗效评定一般采用脱发严重度工具(severity alopecia tool，SALT)评分，即脱发面积，范围是0～100分，100分为头皮无毛发生长。新药的临床试验一般以SALT评分从基线改善50%为可接受的终点。

有效率：根据2014—2019年间发表文章，tofacitinib、ruxolitinib和baricitinib治疗斑秃已近300例，30个临床治疗研究[16]。2019年为止，Meta分析发现总有效率为72.4%(反应者：5%～100%)，显著有效者45.7%(反应显著者：50%～100%)，部分有效者21.4%(部分反应者：5%～50%)。有效率在成人与儿童之间无差异，其中Tofacitinib是最常使用的药物[16]。起效时间：即毛发生长出现时间平均为2.2±6.7个月，毛发生长完全时间平均为6.7±2.2个月。

有效率相关因素：有报道与临床类型和病程相关，病程超过10年、AT/AU患者疗效不佳[17]。也有报道与各种因素均无关。上述Meta分析发现疗效与患者年龄、性别、病程、临床亚型、SALT评分、生发起效时间、治疗期长度、JAK抑制剂的药物种类等因素无关，但确认口服比外用制剂效果好。

儿童患者:在治疗反应、疾病复发率、SALT改善等方面与成人患者无统计学差异，但疗程较短。

激素、传统免疫抑制剂无效病人:依然有效。

合并疾病:在治疗后一并好转,如银屑病、白癜风、AD等。

有效性预测：AA基因特点 (AA gene signatures，AAGS)、JAK抑制剂治疗斑秃反应性基因(AA responsiveness to JAK/STAT inhibitors genes，AARSIN)和生物标志物可能有助于预测有效率，将可以在治疗前预测疗效显著者、慢反应者和无效者[15]。

使用时长：JAK抑制剂治疗复发性重症斑秃一般需要一年以上，国外有超过一年的报道，口头交流中也有使用超过4年的[17]。由于复发率高且快，导致患者几乎无法停药。但此药治疗斑秃的长期疗效未明、有无-类似皮质类固醇激素的药物耐受尚未可知，加之长期免疫抑制会导致NK T细胞、干扰素的肿瘤监视作用被削弱，增加患肿瘤可能性。另外，尚需考虑药物费用问题，国内同类药物价格远远低于国外产品。期待将来在患者生发后，能将口服药物转成外用制剂，以避免系统性副作用。

药物选择:迄今为止，JAK抑制剂治疗斑秃均为超说明书用药，Tofacitinib、Ruxolitinib和Baricitinib的适应症分别是类风湿性关节炎、骨髓增生性疾病、神经性脱髓鞘性疾病[3]。Tofacitinib与Ruxolitinib两种药物在同一批患者中分别使用于两组患者，结果疗效无差异，SALT评分的改变分别达到95.2±2.69和93.8±3.25[18]，提示对于斑秃的治疗，抑制不同JAK亚型的临床疗效相近。

JAK抑制剂无效原因推断：JAK抑制剂虽抑制多个炎症因子，但还是以Th1为主，即Ⅰ型炎症，并不能有效抑制Th2或Ⅱ型炎症，需要有针对性药物如度普利尤单抗的作用。再者，固有淋巴细胞(ILCs)参与斑秃发病机制，使治疗靶点更加复杂化[19]。

2.4 青少年与儿童斑秃患者

斑秃常发生于青少年和儿童，而且儿童患者病情发展迅速，容易发展成全秃或普秃。Tofacitinib用于常规治疗方法无效的青少年(12～19岁)重症斑秃患者，获得较好的效果：8例均有效，治疗后5个月，均获得大于50%的改善，3个月内已经出现生发，其中3例治疗1年时SALT评分改善超过三分之二；另外4例普秃患者(8～10岁)中2例痊愈，1例好转，1例无效[20]。亦有报道9岁普秃患者口服Ruxolitinib 4个月痊愈[21]。相对而言，青少年能较好耐受副作用。

2.5 外用制剂

由于JAK抑制剂是小分子，外用容易渗透，所以可行性较大，而且外用JAK抑制剂已成功应用于斑秃的小鼠动物模型[22]。据报道斑秃外用2%Tofacitinib制剂有效， 10例患者中3例有效，SALT评分改变18%～60%[16]。在儿童、青少年治疗斑秃的效果较好，73% (8/11)有效，其中3例基本痊愈[23]。其他临床试验报道显示疗效较好或一般，外用0.6%～2% Ruxolitinib制剂的效果报道不一，但均无痊愈者[24]。由于毛囊较深在，所处部位贯穿表真皮直达皮下脂肪层，而银屑病和AD的病变较浅，主要位于表皮真皮浅层。因此，外用JAK抑制剂可减少系统用药时的副作用，但疗效不如口服制剂，提示可作为辅助、二线治疗[24]。

2.6 与其他药物合用

联合口服Tofacitinib与口服米诺地尔，12例重症患者取得良好疗效，其中8例有≥75%头皮毛发再生，4例有11%～74%头皮毛发再生[25]。

2.7 复发率

国外对发表文献的Meta分析发现斑秃复发率为12.8%(37/289)，复发时间是在停止治疗后2.7个月[16]。有报道66例患者停药后全部复发，平均期限是停药后8.5周[26]。分析原因为患者人群选择往往是重症、复发患者，本身复发率高；其他药物无效导致长期无生发，炎症顽固和自我维持，因此治疗后复发率很高。多数报道由于停药导致。提示可能需长期维持治疗以获得持续缓解。

2.8 建议

JAK抑制剂对重症患者有效率较高，大约为三分之二。可贵之处是激素无效者仍有效、病程长达十余年甚至数十年依然有效；头皮外毛发如眉毛、睫毛恢复较快，可能与系统性抑制炎症因子、血循环中炎症因子减少有关。相对较为安全，严重副作用较少。但复发率较高、复发较快，且长期疗效和副作用未明。由于第一代不同JAK抑制剂抑制细胞因子种类不同，需更精准选择药物。笔者认为，对脱发皮疹无毳毛生长、合并AD的患者，宜选用Tofacitinib；而当患者有毳毛生长、合并自身免疫性疾病时，宜选用Baricitinib。而JAK抑制剂对急性期弥漫型患者并不能即刻终止病程，故应该仅用于慢性期患者，作为重症斑秃的二线用药。

3 JAK抑制剂治疗斑秃的特点和启示

JAK抑制剂可治疗AD、银屑病等慢性炎症性疾病，对斑秃发病机制的启示有以下几点：①斑秃可能像其他几种皮肤病如银屑病、AD，同为炎症因子主导的慢性炎症性疾病。②可能有多种炎症因子同时起致病作用，其中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-15、IL-23均有重要作用。③斑秃常与其他几种慢性炎症性皮肤病如AD、白癜风合并存在，同为炎症因子主导的慢性炎症性疾病。它们相互影响，互为补充，导致病程迁延、反复发作、治疗困难、愈后复发。④斑秃激素治疗无效时JAK抑制剂仍能有效的原因： 对激素不敏感的免疫细胞株如固有淋巴细胞(innate lymphocytes，ILCs)可能参与斑秃炎症。另外，JAK抑制剂可直接作用于毛囊，推动毛囊周期进入生长期。

4 细胞因子靶向精准治疗斑秃的前景

细胞因子在斑秃致病中作用巨大，既可助炎，又可直接让毛囊进入退行期、休止期，维持毛囊于休止期和营养不良的生长期。一般认为，Th1在斑秃致病中起主导作用，而Th2为主则决定病程迁延不愈、反复发作[3]。本课题组发现尘螨过敏和Ⅱ型优势(即Th2优势)可以发生在小儿重症斑秃患者[27]。而且不管何种治疗(激素或人工性接触性皮炎)，有效组治疗前只是单纯Th1升高，治疗后Th1明显下降；而无效组治疗前Th1和Th2均升高，治疗后Th1和Th2均不下降[28-29]。故而，如果治疗前发现患者Th1和Th2均升高，推测应该首先使用抗Th2的细胞因子抑制剂如度普利尤单抗，然后再使用激素等抗Th1为主的药物。

度普利尤单抗治疗斑秃的2a期临床实验发现高IgE患者的治疗效果较好[30]。在合并AD的斑秃患者中使用度普利尤单抗，发现能同时治疗外源性AD-AA、而对内源性AD患者的AA无效，仅对AD有效。因为Th1/Th2在非特应性AA、内源性AD-AA高，在外源性AD-AA低，内源性AD-AA在AA以Th1优势的基础上再向Th1倾斜，而合并外源性AD的AA向Th2倾斜[31]。

由于患者对治疗反应差异很大，推测在不同的斑秃亚型和病程长短之间，细胞因子种类和在头皮分布范围有较大差异。所以，将来在临床治疗前，需要分析患者的临床亚型和免疫反应特点，如各种Th1/Th2细胞因子的血清浓度；然后根据检测结果，阶段性选择使用这些靶点明确的药物，例如第一代的JAK1/3、JAK1/2抑制剂，第二代的JAK抑制剂，以及针对斑秃炎症细胞和重要靶分子研发的生物制剂(表2)，其中有许多已被临床医生用于斑秃的治疗。但并不是都有效，有效率均低于广泛型的JAK抑制剂。究其原因，可能是靶点精确，但未能击中治疗的关键性靶点。要精准掌握治疗靶点，必须对斑秃这个异质性疾病进行临床亚型分类，以及研究其生物标志物，这样的精准治疗将会收到更好的疗效[32]。

表2 其他治疗斑秃的靶向药物和生物制剂Table 2 Other targeted drugs and biological agents for the treatment of alopecia areata

5 结语

部分斑秃患者脱发面积大、病程慢性迁移、对治疗抵抗、反复难愈。由于病因不明，导致近半个世纪以来，斑秃无新的、特效的治疗方法。研究证明，斑秃脱发局部是慢性炎症，数种炎症因子同时起致病作用，导致毛囊退行性变。JAK抑制剂能有效抑制多种炎症因子，对斑秃的有效率可达80%。其对激素、传统免疫抑制剂无效者仍有效，提示其有免疫抑制和使毛囊周期进入生长期的直接作用。JAK抑制剂虽有价高、增加感染倾向、依然不能避免斑秃复发等负面因素，但对于重症患者不失于为一种安全、有效的二线治疗措施。JAK抑制剂的出现，标志了斑秃治疗进入精准靶点抑制细胞因子的新时代。