自主神经调节活动与妊娠期高血压疾病的关系研究进展

文/梁星,农宣桦,陈锐

自主神经（又称为自主神经）是神经系统的主要分支之一。自主神经支配全身各个组织和器官并在调节腺体分泌、维持血流动力学的稳定等生理过程中起重要作用。妊娠期高血压疾病是全世界孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一,全球发病率为5%~10%,是孕产期保健监测的重点内容之一。如何早期排查和筛选风险因素并做出预警是诊治妊娠期高血压疾病的重要临床措施内容。

1 妊娠期高血压疾病患者的自主神经活动特点

自主神经对心脏搏动、心肌收缩力及血管平滑肌舒缩的生理反馈调节对维持血压的稳定起重要作用。心率变异性（heartratevariability,HRV）指标可以间接衡量交感神经和副交感神经对窦房结的调节活动,是分析自主神经功能活动最常用的工具之一。微型神经放电图（MSNA,microneurography）可以直接测量骨骼肌血管舒缩交感神经的放电,能定量衡量交感神经活动。基于HRV 和MSNA 方法对妊娠期女性进行的研究已有充足的证据显示妊娠期高血压和子痫前期-子痫患者自主神经调节活动出现异常。

Lewinsky 通过HRV 研究发现子痫前期交感神经活动过度,他认为子痫前期的病理生理现象不仅是由循环或局部作用的血管活性物质介导的,至少部分是由交感神经张力的增加介导的。Eneroth 应用动态心电图检测HRV 发现那些子痫前期孕妇产后迷走神经活动仍低于产后的健康孕妇。2004 年Faber研究发现妊娠期高血压患者HRV 明显受损,提示了迷走神经活动受到抑制或损害。2015 年Flood 通过HRV 分析提示发生妊娠高血压但未发生子痫的妇女HF 值显著降低,子痫前期HF 值更低,提示迷走神经张力下降,交感优势相对增加。Hossen 利用HRV 分析指标中的频域分析方法研究了先兆子痫产妇与健康产妇自主神经调节活动的差异,他发现先兆子痫产妇HRV 的频域指标中的极低频功率（VLF）与低频功率（LF）指标显著升高、高频功率（HF）显著下降,提示先兆子痫产妇的心脏交感神经活动度明显升高,迷走神经活动度下降。Lakhno的研究提示子痫前期和妊娠期高血压孕妇的HRV 分析提示低频和高频比率（LF/HF）增加,时域指标SDNN 下降,提示心脏交感神经活动度增加,迷走神经活动抑制,和Chaswal 的研究结果相似。荷兰学者Moors 研究了采用HRV 分析方法研究的850 例妊娠期高血压疾病患者及有病史者和1205名正常对照者,结果显示：与正常妊娠对照组相比,子痫前期患者HRV 总体下降,LF/HF 有增加的趋势。国内的研究仍相对缺乏,王子琴等研究提示妊娠期高血压患者HRV 指标LF/HF显著升高,重度妊娠期高血压患者LF 显著升高,LF 在轻度组、中度组、重度组呈增加趋势,提示妊娠期高血压患病期间交感神经张力升高并随着病情加重心率变异性发生变化,交感神经张力逐渐增加。另一方面,Schobel 利用微型神经放电图（MSNA）进行的研究显示：与正常血压孕妇相比,子痫前期妇女周围骨骼肌交感血管收缩活性增加,他认为子痫前期处于一种交感神经过度活跃的状态。相比正常血压的孕妇,那些妊娠期高血压、子痫前期的女性交感神经激活水平更高,静息MSNA 高2~3 倍。

综上,已有的研究提示妊娠期高血压和子痫前期-子痫期间自主神经调节活动异常,主要特点表现为交感神经的过度激活和（或）迷走神经的抑制。但是,这种自主神经的活动异常究竟是原发性的还是因为妊娠期高血压疾病导致的继发性结果仍不清楚。

2 自主神经调节活动异常与妊娠期高血压疾病发生的关系

妊娠期高血压和子痫的病理生理机制仍不清楚。多数研究集中在血管收缩物质（如内皮素、血栓素A）和舒张物质（如一氧化氮、前列环素I）之间的不平衡,这些物质要么在内皮内循环,要么在内皮局部起作用。也有研究认为妊娠期高血压可能起源于母体螺旋动脉的异常重构和心血管舒缩调节对妊娠缺乏足够的适应,因而导致血压升高,血管阻力增加。其中,免疫功能的紊乱和遗传因素被认为是较重要的因素。妊娠早期母体HRV 研究显示,孕早期心率的增加和HRV 时域指标RMSSD、SDNN 和频域指标HFn 均较非孕期明显下降及LFn 升高，表明孕早期母体就已经出现交感神经激活和迷走神经活动减少,而当妊娠进展时,在正常而无并发症的妊娠中LF/HF 增加,提示随着妊娠进展交感神经活动度逐渐增强。另一方面,Jarvis 等也通过MSNA 检查研究证实交感神经激活是人类早期妊娠的一个共同特征并在怀孕的最初几周内就已经发生。更值得关注的是,Hissen 等基于MSNA 的多数研究总结还显示,在种族差异中,非洲裔妇女妊娠期交感神经的激活和传导较白人女性高,白人女性又高于亚裔女性。在高危患者中,交感神经激活发生在先兆子痫出现之前。足月发生妊娠期高血压疾病的女性在妊娠早期、晚期以及产后的静息MSNA 也要大于正常妊娠的高风险女性和正常妊娠的低风险女性。而那些患妊娠期高血压疾病风险较高但最终没有患病的妇女与低风险妇女相比,其交感神经活动相似。

近年来,一些内在机制研究表明,主要的血压调节紊乱机制涉及心血管系统。正常妊娠时,心血管容积负荷增加,心血管后负荷降低,妊娠早期外周血管阻力下降,而自主神经系统的调节活动在这些适应中起着突出的作用。有人研究认为妊娠期高血压的发生是由于自主神经功能障碍造成的。与血压正常的孕妇相比,妊娠期高血压患者的血压和血管阻力增加,血容量变小,血压和心率对各种刺激的反应也发生变化。其机制可能是交感神经活动增加可引起外周阻力的增加,进而导致高血压。此外,交感神经张力的增加可能促进胎盘缺血-再灌注事件,导致异常可溶性胎盘因子释放到母体循环中,这导致内皮功能障碍和肾上腺素能受体诱导的血管收缩,加重胎盘缺血并将有助于妊娠期高血压和子痫的发生发展。以上研究似乎支持了这样一个观点：即交感神经激活在妊娠期间是普遍正常的生理现象,但是原发性的过度激活却有可能是导致妊娠期高血压疾病发生原因之一,其中的详细机制仍有待进一步验证。

3 结语

自主神经调节活动和妊娠期高血压疾病关系密切并有可能介入了妊娠期高血压疾病的发生。我国罹患妊娠期高血压和子痫前期-子痫的孕妇在孕早期自主神经调节活动是否就已经出现了异常如交感神经过度激活和（或）迷走神经过度抑制,以及孕早期自主神经调节活动和妊娠期高血压疾病的相关性如何还很缺乏研究,更多的基于HRV 或MSNA 等分析方法的妊娠期纵向研究有利于建立基于自主神经调节活动评价的风险评估和预测模型。