基于数据挖掘探讨中医药治疗肝癌用药规律*

原发性肝癌(PLC)，简称肝癌，是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)2020年公布的最新数据显示，肝癌的发病率位于恶性肿瘤第6位，死亡率居第3位

。据估计，到2025年，每年将有100万人患肝癌

。现阶段我国肝癌发病人数仍然占全球55%，患者5年生存率无显著性提高

。HBV感染是肝癌发生的重要病因及进展因素。肝癌起病隐匿，进展迅速，多数患者确诊时已处于中晚期，主要以肝区疼痛、肝肿大、腹水、黄疸、恶病质等为临床特征

, 常并发出血、肝性脑病等

, 病情复杂，预后极差。中医药可显著改善肝癌患者临床症状，具有毒副作用小，耐受情况好，延长带瘤生存期等优势，已成为防治肝癌的常规治疗手段

。

1.3 标本采集 标本采集参照《全国临床检验操作规程》（第四版）和美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）推荐的标本采集方法［3］。

本文基于建立肝癌中药处方及症状信息数据库，对临床肝癌常规用药(四气、五味、归经、功效等)进行数据挖掘分析，以期将电子化的病历信息转化为有用的规律知识，为中医药治疗肝癌提供诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源 采集2017年4月至2019年5月期间就诊于湖北省中医院，诊断为原发性肝癌的住院患者病历，共计420份，提取主诉、现病史、刻下症、中药处方信息。

1.2 纳入标准 ①患者入院或出院诊断为“肝癌”“原发性肝癌”“肝恶性肿瘤”“肝占位性病变”等相关诊断者；②符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》诊断标准

。③患者入院期间至少有1次中药治疗记录，包括中药汤剂、免煎颗粒等；④临床诊疗资料完整。

1.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准者；②基本信息、诊疗信息缺失者；③住院期间未服用中药者。

由图5能够看出随着泵浦光功率的增加，绿光的强度出现了显著的增强，但发射光谱峰值的位置并没有改变，且以540nm和549nm两个发射峰荧光强度的增加尤为显著。一般而言, 将红外波段的激光转化为紫外光或可见光，必定有多光子过程参与，在上转换发光没有达到饱和的情况下，通过简化的速率方程，上转换发光的强度和泵浦光强度之间的关系可以用下式来加以描述[9]：

1.4.1 数据规范预处理①症状数据，症状术语规范化参考《中医症状鉴别诊断学》

、《中医临床诊疗术语-证候部分》

等书籍进行规范处理。②中药数据，根据2020年版《中国药典》

、《临床中药基本信息分类与代码》

规范中药名称。药物功效、性味、归经参考新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》。

1.4 研究方法

注意：There be 句型的将来时结构为：There is／are going to be...（注意句型中going to 后面的be 不能改为have）或者There will be...。常用来表示某事发生。

1.4.2 数据库建立 分别建立肝癌症状及中药数据库，症状数据库包含主诉、刻下症、现病史等规范后症状信息；中药数据库包括药物功效、性味、归经信息。

2.2.2 药物性味归经 见图2、图3、图4。肝癌用药集中为寒性(27.8%)，其次为温性(18.3%)，热性药物较少。五味对比，如图3所示，苦味用药最多，甘、辛味用药其次。如图4所示，药物归经多集中为脾经、肺经，其次是肝经、胃经。

1.5 数据挖掘分析与统计学方法 利用Excel 2019软件统计药物频数、功效、性味、归经。基于Excel数据透视表功能，将症状和中药转变为二值变量(1表示存在该症状或药物，0表示不存在该症状或药物)，导入SPSS 25.0和SPSS Modeler 14.1软件分别进行聚类分析和复杂网络分析。

2 结果

2.2.1 药物频率 见表1。研究共纳入1 622个中药处方，涉及319味中药，累计用药频次达23 325次。涉及利水渗湿药、补虚药、活血化瘀药、清热解毒药、化痰药和软坚散结药。

2.2.5 聚类分析 运用SPSS Statistics对频率>10%的药物进行聚类，规则设置为“组间连接”，距离类型设置为“Pearson相关性”，得到如图6所示的树状聚类分析图，将高频用药聚为4类。

2.1 症状复杂网络分析 运用SPSS Modeler对114个独立症状进行复杂网络分析，最大链接数为设为80，弱链接上限设为15，强链接下线设为35，得出图1所示症状复杂节点图。从症状节点及线条粗细，我们能直观看出症状与症状之间链接的强弱程度，如图1所示乏力、纳差、睡眠差、肝区不适、腹胀、口干、小便黄表现为强链接。

吴国栋本不想爬到最顶端干拆卸的活。他喜欢打下手，混日子那种，但李大头给他个组长的头衔，又把他表扬一番，他就很乐意地接受了。

2.2.3 药物复杂网络 中药复方药物之间是根据药物作用、禁忌关系、药性药效、病症原由等所建立的复杂相互关系。复杂网络是研究复方药物配伍规律实现可视化的常用研究手段。本研究通过复杂网络分析发现(去除频次最高的调和药甘草)白术、茯苓、黄芪、丹参、茵陈、半枝莲、半夏等药物之间存在强链接关系，见图5。

2.2.4 药物关联规则分析 运用SPSS Modoler对频次>15的中药进行关联规则建模分析，最低支持度设置为10，最小置信度为80%，最大前项数设为2，共得到以下22条关联规则，见表2。肝癌常用药对是：炒麦芽-炒谷芽；茯苓-白花蛇舌草，黄芪；茯苓-白花蛇舌草，白术；白术-太子参，茯苓；茯苓-神曲，丹参等。

2.2 处方药物分析

3 讨论

肝癌属于“癥瘕”“积聚”“鼓胀”疾病范畴

。古有《素问·腹中论》：“有病心腹满,旦食则不能暮食,此为何病？岐伯对曰：名为朦胀。”《圣济总录》中有：“积气在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其状如杯盘牢结，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消”的记载。现代中医学将本病的病因分为内外因两个方面，内因指机体阴阳不和、脏腑虚弱，外因则为感受湿热寒邪及疫毒等，正邪相搏，邪气久羁发为本病

。另有现代中医毒邪致病学说认为，毒邪在体内不同部位的停留是导致恶性肿瘤产生的根本原因

。“癌毒”既是肝癌发生的先决条件和重要因素，又是气滞、血瘀、痰浊等蕴结而成的一种病理产物

。“癌毒”侵犯肝脏，本会耗损人体大量正气，加上现代医学的放化疗以及靶向药的毒副作用，极易损伤脾胃之气。综上可将肝癌的基本病机总结为“毒”“痰”“瘀”为标，脾虚正虚为本，因此扶正健脾必为主要治疗手段，兼以化痰、祛瘀、疏肝、软坚、解毒抑癌。有Meta分析表明益气健脾解毒辅助现代医学治疗可明显提高肝癌患者生存率，改善生活质量，提升肿瘤治疗的有效率

。

示范基地建设对加速先进技术和机械设备的推广应用有着很大帮助。在示范基地建设过程中，一定要选择地理位置较好，交通方便，土地面积较大，能够适用大型机械的农田[2]。在示范基地内，通过开展广泛性的技术示范引导，利用实际示范结果，并在广大农民群众身边寻找应用免耕播种技术的带头人，在农村地区树立典型，让广大农民群众能够真切的感受到应用免耕播种技术的所带来的好处。

性味归经是中药的重要内容，与临床应用密切相关

，本研究发现肝癌治疗常以寒性、温性药物为主，平性药物其次，热性峻烈之品则运用较少，符合肝癌发展后期素体亏虚，正气已衰，不耐攻伐的疾病机理。药味上常以甘苦药为主，其次为辛药。肝癌以“癌毒”为标，半枝莲、白花蛇舌草等苦寒解毒之品有很好的抗肿瘤作用。脾经用药频次最高，其次入肺、肝、胃经。癌瘤这类恶性消耗性疾病，容易耗损人体精气血，治疗务要顾护中州脾胃，脾胃运化正常，气血方能有序化生

。肝癌后期常见的并发症之一就是腹水，患者往往表现出腹胀难忍，伴随纳差、双下肢水肿、小便量少，临床除了常规放腹水减轻门静脉压力外，也会从治肺来消水，意扶“金” 抑“木”，开宣肺气，通调水道,肝疏泄肺肃降，维持正常气机活动

，以求宣上温中导下，调畅三焦，积水自消。

（2）净资产科目过于简单按现行制度，民非组织的注册登记在社会团体管理局（民政部门下属机构），按规定要有“开办资金（注册资金）”。又比如按《民办教育促进法》等相关法律法规，要求民办学校等机构在结余中提取“发展基金”。但《民间非营利组织会计制度》的“净资产”类科目仅有“非限定性净资产”“限定性净资产”，“资产负债表”（会计报表）中也仅包含以上两项。

肝癌常用关联药对中炒麦芽-炒谷芽出现频次最高，置信度最高，该药对主要针对临床多发的纳差、痞满症状以助健脾消食，行气开胃，化中焦积滞。茯苓具有利水渗湿，健脾安神的功效，现代药理研究发现茯苓能通过生物反应调节诱导肿瘤细胞死亡，增强免疫功能和抗肿瘤活性

。复杂网络及关联规则结果提示茯苓常作为君药使用，配伍黄芪或太子参或党参、白术，再佐使甘草合力组成四君子汤，培补脾胃气血，既鼓动正气祛邪，也是调肝气，助肝用

。茯苓-白花蛇舌草是清热抑毒抗癌常规组合。茯苓、白术相须为用，可视为肝癌治疗的核心药对，是调畅脾胃枢机，补脾益气，淡渗利湿的基础配伍。茯苓-神曲-丹参针对中焦积滞夹湿夹瘀证有良好的健脾行气活血之功效。以上强关联规则与聚类分析结果相吻合。聚类一，以炒谷芽、炒麦芽为主，配伍山药、薏苡仁益气健脾祛湿，配伍鳖甲、牡蛎、郁金、皂角行气解郁、散结化瘀、软坚袪痰，共消脘腹胀满疼痛、乏力、纳差、恶心、便溏等肝郁脾虚胃弱夹痰夹瘀之症。聚类二，针对胁下痞块，肝区疼痛或隐或胀，伴发热、口干、盗汗，用以补中益气生津、疏肝理气、活血散瘀。聚类三，药简而涵盖面广，白芍、延胡索针对晚期患者肝阴耗损，癌肿疼痛症以柔肝止痛之用。针对痰湿蕴结化热，肺宣发失司、脾胃运化失常，出现咳嗽、口干苦、口臭、腹胀满、舌黄厚腻，可泻中焦实火，除痰热，调气机。聚类四，一般见于身目发黄染、小便黄、小便少、胁肋刺痛、衰竭貌，甚至出现腹水、便血、呕血等阴阳两虚、膀胱气化不利症，癌毒转移累积他脏，晚期肝癌并发症相继出现，此时在扶正抗癌的基础上，给予利水退黄、清热止血等对症治疗，缓解患者不适症状，提高患者的生存质量。

综上所述，临床上肝癌疾病症多繁杂，临床分型百家争鸣，究其本质离不开“毒”“痰”“瘀”“虚”几大证候要素，治疗多是扶正健脾为基础，兼以化痰、祛瘀、疏肝、软坚、解毒抑癌，以上内容基本在本研究结论中得到了相关验证。因此，本研究通过肝癌电子病历数据挖掘的方法，表明了临床繁杂数据是有规律可循的，研究肝癌药症规律，有利于发掘有用的药症规律，发现隐藏的临床知识，为临床诊疗用药提供参考指导。

[1] 郭垠梅,吴泳蓉,张振,等.基于文献挖掘探讨原发性肝癌用药规律[J].世界科学技术-中医药现代化,2021,23(4):1165-1170.

[2] Rindi G,Klimstra DS,Abedi-Ardekani B,

.A common classification framework for neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer(IARC)and World Health Organization(WHO)expert consensus proposal[J].Mod Pathol,2018,31:1770-1786.

[3] 丁惠国,屠红,曲春枫,等.原发性肝癌的分层筛查与监测指南(2020版)[J].肝癌电子杂志,2021,8(1):1-15.

[4] 钟岚,张一.土三七致肝小静脉闭塞病5例临床分析并文献复习[J].江西医药,2012,47(2):140-141.

[5] 钱金花,魏美美,宋梦蝶,等.中医药方剂在晚期肝癌患者疼痛减轻和生存期延长方面的作用[J].辽宁中医杂志,2017,44(10):2111-2114.

[6] 张帆,伍玉南,孙克伟.中医药治疗原发性肝癌用药规律分析[J].中西医结合肝病杂志,2021,31(12):1112-1116.

[7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J].临床肝胆病杂志,2020,36(2):277-292.

[8] 姚乃礼.中医症状鉴别诊断学[M].北京:人民卫生出版社,2005:11-13.

[9] 国家技术监督局.GB/T 16751.2-1997中医临床诊疗术语证候部分[S].北京:中国标准出版社,1997.

[10] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京:中国医药科技出版社,2015:1-386.

[11] 临床中药基本信息分类与代码[S].中国中医药信息学会.T/CIATCM 024-2019，2019.

[12] 胡峻,高月求,孙学华,等.肝积颗粒联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌近期疗效研究[J].陕西中医,2020,41(9):1237-1240.

[13] 宁麟,孙建光.原发性肝癌癌前病变中西医研究进展[J].世界科学技术-中医药现代化,2021,23(10):3590-3598.

[14] 吴辉坤,李晓东,盛国光,等.肝癌证候要素理论探讨[J].中西医结合肝病杂志,2015,25(5):314-316.

[15] 阳国彬.基于数据挖掘的原发性肝癌辨治规律研究[D].湖北中医药大学,2019.

[16] 吴驻林,魏春山,康建媛,等.中医益气健脾解毒法辅助治疗原发性肝癌的荟萃分析[J].中医肿瘤学杂志,2021,3(4):94-101.

[17] 魏瑞丽,王连心,谢雁鸣.中药药性认知与临床合理用药的思考[J].中国中药杂志,2021,46(21):5462-5467.

[18] 李秀惠,袁慧鑫.从病因病机入手提高中医药治疗原发性肝癌的疗效[J].临床肝胆病杂志,2021,37(9):2001-2004.

[19] 石清兰,毛德文,龙富立,等.提壶揭盖法治疗原发性肝癌腹水的临床观察[J].中华中医药学刊,2013,31(6):1421-1422.

[20] 皇甫炎林.从毒痰瘀脾虚论治肝癌的方证相关性研究[D].湖北中医药大学,2020.

[21] 赵鑫,崔永佳,王瑞鹏,等.基于数据挖掘的吕文良治疗原发性肝癌用药规律研究[J].中国中医药信息杂志,2021,28(5):37-41.