阿昔洛韦联合免疫球蛋白治疗病毒性脑膜炎对患者T细胞亚群和炎症因子水平的影响

吴兵

（辽阳市中心医院神经内科，辽宁 辽阳 111000）

病毒性脑膜炎（viral meningoencephalitis，VM）是一种具有高病死率的中枢神经系统感染性疾病，除损伤神经功能外，还会对人体的免疫系统造成损害，导致病情进一步恶化[1]。当前，临床治疗VM 主要遵循抗病毒、减轻炎症反应的原则，常用药物为具有抗病毒效果的阿昔洛韦。然而，随着近年来免疫分子学专业的发展，有研究[2]发现，T淋巴细胞亚群、细胞因子等在中枢性感染性疾病的发展中发挥关键作用，会加强患者的炎症水平。而使用免疫调节治疗可尽可能地降低患者的免疫病理损伤，从而改善预后[3]。免疫球蛋白是一种能发挥杀灭病毒和中和毒素作用的药物，具有广谱性，能抑制病毒的复制，减轻机体的免疫病理损伤。基于此，本研究旨在探讨阿昔洛韦联合免疫球蛋白对VM 患者T 细胞亚群和炎症因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年2月至2019年10月于本院接受治疗的86例VM患者作为研究对象，采用随机信封法分为单一组与联合组，每组43例。单一组男20 例，女23 例；年龄22～60 岁，平均（49.59±2.68）岁；病程1～6 d，平均（3.47±1.03）d。联合组男22 例，女21 例；年龄20～59 岁，平均（50.01±2.45）岁；病程1～6 d，平均（3.58±1.09）d。两组性别、年龄、病程比较差异无有统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：根据脑部CT、MRI检查确诊为VM，且病毒学检测结果呈阳性；患者及家属均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。排除标准：免疫系统疾病；化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎等中枢神经系统感染性疾病。

1.2 方法 两组均予以对症治疗，即纠正水电解质失衡、降低颅内压及改善脑代谢水平等。

单一组予以阿昔洛韦（陕西博森生物制药股份集团有限公司，国药准字H20052277，规格：10 ml∶0.5 g）静脉滴注治疗，用药剂量：10 mg/kg（成年人单日最大剂量＜30 mg/kg），每天3次，每8 小时滴注1次，连续治疗7 d。

联合组在对照组基础上联合免疫球蛋白（贵州黔峰生物制品有限责任公司，国药准字S20023034，规格：2.5 g）静脉滴注治疗，输注速度为1.0 ml/min，观察15 min，若无异常反应，则可逐渐提高输注速度，最快不能超过3.0 ml/min，给药剂量为200～300 mg/（kg·d），连续治疗7 d。

1.3 观察指标及评价标准 比较两组临床疗效及血清与脑脊液中的T细胞亚群、炎症因子水平。①疗效评估标准，显效：患者脑CT、脑脊液检查结果正常，腋下体温恢复至36.1～37.0 ℃，临床症状基本消失；有效：患者脑CT、脑脊液检查结果显示部分恢复正常，腋下体温明显下降，临床症状有较大程度改善；无效：脑CT、脑脊液检查结果显示疾病无明显改善，患者仍存在发热现象，临床症状无好转。总有效率=显效率+有效率。②T 细胞亚群：采用流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤械注准：20142400183，型号：BriCyte E6）检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③炎症因子：采用全自动荧光免疫分析仪[烟台艾德康生物技术有限公司，鲁食药监械（准）字2011 第2400182 号，型号：DC FIA800]检测血清降钙素原（procalcitonin，PCT）、γ-干扰素（interferon-γ，INF-γ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合组治疗总有效率明显高于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n（%）]

2.2 两组治疗前后T细胞亚群水平比较 治疗前，两组血清与脑脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平比较差异均无统计学意义；治疗后，两组血清CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+水平均低于治疗前，且联合组血清CD3+水平高于治疗前（P＜0.05）；治疗后，两组脑脊液CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，且联合组CD3+水平高于治疗前，CD8+水平低于治疗前（P＜0.05）；且联合组血清与脑脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于单一组，CD8+水平低于单一组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后T细胞亚群水平比较（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between the two groups before and after treatment(±s)

表2 两组治疗前后T细胞亚群水平比较（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between the two groups before and after treatment(±s)

注：t1、P1，两组治疗后血清比较；t2、P2，两组治疗后脑脊液比较

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2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗前，两组血清与脑脊液的PCT、INF-γ、IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义；治疗后，两组血清与脑脊液PCT、INF-γ、IL-6、TNF-α 水平均低于治疗前，且联合组明显低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：PCT，血清降钙素原；INF-γ，γ-干扰素；IL-6，白细胞介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。t1、P1，两组治疗后血清比较；t2、P2，两组治疗后脑脊液比较

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3 讨论

VM 是一种由多种病毒引发的颅内急性炎症，该病会导致脑实质或脑干损伤，严重者会长时间处于癫痫状态，危及患者生命[4-5]。该病病毒通常经肠道或呼吸道进入淋巴系统，进而使宿主产生较大的免疫反应，最终导致髓鞘、血管等组织受到损害。因此，治疗VM通常以抗病毒为主，以降低致残率与病死率[6]。

阿昔洛韦是一种对病毒具有特殊亲和力的合成嘌呤核苷类似物，进入人体后可形成干扰病毒DNA 多聚酶的阿昔洛韦三磷酸酯，从而阻断病毒DNA 链的延伸，抑制病毒复制，抗病毒效果显著。然而，临床研究显示，VM 的预后除与病毒量相关外，还与机体免疫能力有关，因此单纯使用阿昔洛韦治疗VM 的效果通常不理想[7]。免疫球蛋白是一种具有多种病毒、细菌天然保护抗体的物质，来源于健康人的血浆，具有独特的抗原系统，可发挥多种生物效应，如可中和致病性自身抗体，通过抑制致病因子，阻止病毒补体相结合，进而避免机体中出现膜溶解复合物；同时，免疫蛋白还能调节并阻断Fc受体，强化T细胞功能，提高抗原识别能力，帮助髓鞘恢复，进而减轻患者不良症状[8]。本研究结果显示，联合组治疗总有效率明显高于单一组（P＜0.05）；治疗后，联合组血清与脑脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于单一组，CD8+水平低于单一组（P＜0.05）。提示与单纯应用阿昔洛韦治疗比较，阿昔洛韦联合免疫球蛋白应用疗效更显著，有助于改善患者免疫功能，使其更趋于平衡状态。

本研究结果还显示，联合组血清与脑脊液的PCT、INF-γ、IL-6、TNF-a水平均明显低于单一组（P＜0.05）。说明相较于单纯应用阿昔洛韦，阿昔洛韦联合免疫蛋白治疗VM 能更好地降低患者炎症水平。炎症水平与机体的免疫功能存在一定关系，当人体受病毒感染后，由Thl 介导的免疫应答反应会进一步激活，生成TNF-α、IL-6 等Thl 型细胞因子，加快CD8+细胞的分化与成熟，最终破坏Thl 与Th2 之间的动态平衡，导致宿主免疫紊乱，出现各类症状[9]。临床研究[10-11]证实，VM患者的CD4+与CD4+/CD8+细胞水平表达会呈下降趋势，CD8+细胞水平及其分泌的部分细胞因子（如IL-6）会呈上升趋势，且这种改变会随着病情的进展而更为显著。通过针对性治疗，上述指标会回归正常水平。免疫球蛋白联合阿昔洛韦使用可加强抗病毒效果，同时强化患者自身免疫能力，使抗体与抗原产生相互作用，进而产生更强的生物效应，从而有效清除患者机体内的病毒，提升机体免疫力，降低炎症水平[12-13]。

综上所述，阿昔洛韦联合免疫球蛋白治疗病毒性脑膜炎效果显著，可有效减轻患者炎症反应，加强机体免疫水平，改善预后，值得临床推广应用。