芪芍益肾平肝方联合左旋多巴治疗帕金森病肝肾阴虚证患者的临床研究

关贞军　邢若威　李祥

〔摘要〕 目的 探討芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗，对帕金森病肝肾阴虚证患者帕金森病评估量表（unified parkinson's disease rating scale， UPDRS）评分及平衡能力的影响。方法 选择保定市第二医院2020年5月至2021年10月收治的84例帕金森病肝肾阴虚证住院患者，经随机数字表法分为观察组及对照组，每组42例。对照组口服左旋多巴片，观察组在对照组基础上加用芪芍益肾平肝方，两组均连续治疗12周。比较两组临床疗效及治疗前后平衡能力、UPDRS和非运动症状问卷（non-motor symptoms questionnaire， NMSQ）评分，血清白细胞介素-6（interleukin 6， IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin 1β， IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α， TNF-α）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、神经生长因子（nerve growth factor， NGF）水平及不良反应。结果 观察组治疗总有效率为92.86%，对照组治疗总有效率为76.19%，观察组治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组UPDRS-Ⅰ评分、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅲ评分均明显低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组Breg平衡量表评分明显高于对照组，NMSQ评分明显低于对照组（P<0.05）。治疗后。观察组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明显低于对照组（P<0.05）;观察组血清BDNF、NGF水平均明显高于对照组（P<0.05）。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗帕金森病的临床疗效显著，能提高患者的平衡能力，改善非运动症状，缓解炎症反应，调节脑神经营养因子。

〔关键词〕 帕金森病;芪芍益肾平肝方;左旋多巴;肝肾阴虚;帕金森病评估量表;平衡能力

〔中图分类号〕R277.7       〔文献标志码〕B        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.026

Clinical study of Qishao Yishen Pinggan Decoction combined with levodopa in the treatment of patients with liver-kidney Yin deficiency syndrome of Parkinson's disease

GUAN Zhenjun XING Ruowei LI Xiang

（1. The First Department of Neurology， Baoding Second Hospital， Baoding， Hebei 071000， China;

2. Department of Neurology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding， Hebei 071000， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the effect of Qishao Yishen Pinggan Decoction combined with levodopa on score of unified Parkinson’s disease rating scale （UPDRS） and balance ability in patients with liver-kidney Yin deficiency syndrome of Parkinson's disease. Methods A total of 84 inpatients with liver-kidney Yin deficiency syndrome of Parkinson's disease admitted to Baoding Second Hospital were enrolled from May 2020 to October 2021. According to random number table method， they were divided into observation group （n=42） and control group （n=42）. The control group was treated with levodopa， while observation group was additionally treated with Qishao Yishen Pinggan Decoction. Both groups were continuously treated for 12 weeks. The clinical curative effect and balance ability， scores of UPDRS and non-motor symptoms questionnaire （NMSQ）， levels of serum interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and nerve growth factor （NGF）， and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results The total effective rate was 92.86% in the observation group and 76.19% in the control group， observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， scores of UPDRS-I， UPDRS-II and UPDRS-III in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. After treatment， score of Berg in observation group was higher than that in control group， and NMSQ score was lower than that in control group （P<0.05）. After treatment， levels of serum IL-6， IL-1β and TNF-α in observation group were lower than those in control group （P<0.05）; levels of serum BDNF and NGF were higher than those in control group （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The clinical curative effect of Qishao Yishen Pinggan Decoction combined with levodopa is significant on Parkinson's disease， which can improve balance ability and non-motor symptoms， relieve inflammatory response and regulate brain neurotrophic factor.

〔Keywords〕 Parkinson's disease; Qishao Yishen Pinggan Decoction; levodopa; liver-kidney Yin deficiency; unified Parkinson's disease rating scale; balance ability

帕金森病是多发于老年群体的神经变性病，临床以运动迟缓、静止性震颤、姿势步态障碍及肌强直等症状为主[1]。帕金森病具有起病缓慢、致残率高等特点，其确切发病机制仍未完全阐明，临床尚无标准治疗方案，多采用药物控制病情进展[2-3]。西医临床通常采用多巴类药物治疗帕金森病，左旋多巴为多巴胺前体物质，能缓解临床症状，但整体疗效未能到达预期[4]。近年来，中医疗法逐渐应用于帕金森病治疗中，中医药治疗帕金森病具有独特优势，不良反应少，尚可改善非器质性病变[5-6]。中医学将帕金森病歸于“颤证”“振栗”等范畴，认为病位在脑，且与肝肾密切相关，治疗应遵循补益肝肾的原则[7]。基于此，本研究探讨芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗对帕金森病肝肾阴虚证患者帕金森病评估量表（unified parkinson's disease rating scale， UPDRS）[8]评分及平衡能力的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1  一般资料

选择保定市第二医院2020年5月至2021年10月84例帕金森病住院患者。经随机数字表法分为观察组及对照组，每组42例。观察组：男性25例，女性17例;年龄48～76（63.28±6.12）岁;病程1～7（3.14±0.81）年;体质量指数19.24～25.69（23.09±1.21）;Hoehn-Yahr分级[9]：Ⅰ级10例，Ⅱ级18例，Ⅲ级14例。对照组：男性22例，女性20例;年龄45～74（62.41±5.73）岁;病程1～5（2.92±0.75）年;体质量指数19.63～25.88（22.87±1.03）;Hoehn-Yahr分级[9]：Ⅰ级13例，Ⅱ级16例，Ⅲ级13例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经保定市第二医院伦理委员会批准（伦理审批号：HX2020002），患者签署知情同意书。

1.2  诊断标准

1.2.1  西医诊断标准  参照《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》[10]，诊断为帕金森病。

1.2.2  中医辨证标准  参照《中医内科学》[11]，辨证为肝肾阴虚证：四肢震颤，日久不愈，头晕目眩，拘急强直;肢体麻木，腰膝酸软，大便秘结，舌红苔少，脉弦细。

1.3  纳入标准

（1）满足上述诊断标准。（2）Hoehn-Yahr分级[9]为Ⅰ～Ⅲ级。（3）患者签署知情同意书。（4）近期未接受相关治疗。

1.4  排除标准

（1）合并癫痫病史者。（2）对本研究药物过敏者。（3）长期服用抗中枢神经系统退行性疾病药物者。（4）认知功能严重损伤者。（5）脑外伤、颅内炎症等神经系统疾病引起的继发性帕金森病者。（6）肾、肺、心等严重功能障碍者。（7）临床资料不全者。

1.5  方法

两组均接受非药物治疗，包括改变生活方式、合理运动训练及饮食等。对照组口服左旋多巴片（上海福达制药有限公司，批号：190217），125 mg/次，3次/d。观察组在此基础上加用芪芍益肾平肝方：生龙骨30 g，熟地黄15 g，当归15 g，天麻、黄芪、生地黄、川芎、威灵仙、白芍、肉苁蓉各10 g，防风6 g，全蝎3 g。上述药物均为同一批次，均由保定市第二医院药房提供并代煎。1剂/d，水煎2次，取汁300 mL，早晚温服。两组均连续治疗12周。

1.6  观察指标

1.6.1  临床疗效  采用尼莫地平法[12]：疗效指数=[（治疗前UPDRS总分-治疗后UPDRS总分）/治疗前UPDRS总分]×100%。（1）显效：疗效指数≥50%，但<100%。（2）有效：疗效指数≥20%，但<50%。（3）无效：疗效指数<20%。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6.2  UPDRS[8]评分  在治疗前后计算两组UPDRS评分。UPDRS又分为UPDRS-Ⅰ（行为、精神及情绪，总分0～16分）、UPDRS-Ⅱ（日常生活活动，总分0～52分）、UPDRS-Ⅲ（运动检查，总分0～56分）3个分量表，各量表得分越高，症状越严重。

1.6.3  平衡能力  在治疗前后采用Breg平衡量表（Berg balance scale， BBS）[13]评估两组平衡能力。BBS由坐、站立下的动静态平衡等14个项目组成，每个项目0～4分，得分越高，平衡能力越强。

1.6.4  非运动症状  在治疗前后采用非运动症状问卷（non-motor symptoms questionnaire， NMSQ）[14]评估两组非运动症状。NMSQ由自主神经、睡眠、性欲等30个问题组成，答案包括是或否，总分0～30，得分越低，非运动症状越轻。

1.6.5  炎症因子和神经营养因子水平  在治疗前后，于清晨采集两组空腹静脉血5 mL，离心后取上清液，使用ELISA法检测白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin 1β， IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α， TNF-α）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、神经生长因子（nerve growth factor， NGF）。

1.6.6  不良反應  统计治疗期间消化道反应、失眠、皮疹及恶心等发生情况。不良反应发生率=（消化道反应例数+失眠例数+皮疹例数+恶心例数）/总例数×100%。

1.7  统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理及分析。计量资料以“x±s”表示，两组独立、正态、方差齐资料组间比较采用t检验;不符合正态分布的资料采用秩和检验;计数资料以“例（%）”表示，组间比较行χ2检验。以P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1  两组患者临床疗效比较

观察组治疗总有效率为92.86%，明显高于对照组的76.19%（P<0.05）。详见表1。

2.2  两组患者治疗前后UPDRS评分比较

两组治疗前，UPDRS-Ⅰ评分、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅲ评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，两组UPDRS-Ⅰ评分、UPDRS-Ⅱ评分、UPDRS-Ⅲ评分均明显低于治疗前，且观察组均明显低于对照组（P<0.05）。详见表2。

2.3  两组患者治疗前后炎症因子水平比较

两组治疗前，血清IL-6、IL-1β、TNF-α比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，两组血清IL-6、IL-1β、TNF-α均明显低于治疗前，且观察组均明显低于对照组（P<0.05）。详见表3。

2.4  两组患者治疗前后BBS、NMSQ评分比较

两组治疗前，BBS、NMSQ评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，两组BBS评分均明显高于治疗前，且观察组明显高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组NMSQ评分均明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P<0.05）。详见表4。

2.5  两组患者治疗前后神经营养因子水平比较

两组治疗前，血清BDNF、NGF比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后，两组血清BDNF、NGF均明显高于治疗前，且观察组均明显高于对照组（P<0.05）。详见表5。

2.6  两组患者不良反应比较

观察组治疗过程中，2例出现消化道反应，1例出现失眠，1例出现恶心;对照组治疗过程中，2例出现消化道反应，1例出现失眠，1例出现皮疹。两组均未作特殊处理，自行缓解。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。详见表6。

3 讨论

流行病学调查显示，帕金森病患病人数不断增加，其发病率已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经系统变性疾病[15]。现阶段尚未有根治帕金森病的治疗方法，临床仅能通过控制疾病进程、缓解临床症状，改善患者生活品质[16]。临床主要使用左旋多巴这类抗帕金森病药进行治疗，左旋多巴可以通过血脑屏障进入神经中枢，从而提高多巴胺含量，促进神经功能恢复，最终达到治疗目的[17]。但有研究认为左旋多巴对部分患者的治疗效果较为普通[18]。中医理论认为帕金森病属于本虚标实之证，肝肾亏损为本，瘀血为病理产物，肝风内动，筋脉失养为主要病理变化[19]。因此，中医治疗应从平肝息风、活血通络、补肝益肾等方面着手。

本研究采用芪芍益肾平肝方治疗帕金森病，方中生龙骨重镇安神、平肝潜阳，熟地黄滋肾养肝、益精填髓，当归补血活血，天麻平肝潜阳、息风止痉，黄芪补气固表、升阳补气，生地黄补血生津，川芎祛瘀止痛、活血行气，威灵仙祛风湿、通经络，白芍平抑肝阳，肉苁蓉温肾补精，防风胜湿止痛、祛风解表，全蝎通络止痛、息风镇痉。诸药合用，全方有活血通络、平肝息风、补肝益肾的功效。现代药理研究发现[20-22]，熟地黄可增加脑内多巴胺含量，改善运动功能;当归能促进Bcl-2基因表达，避免神经元凋亡，改善中枢神经系统功能;天麻能有效保护脑血管，减少脑神经元损伤;白芍提取物可以保护神经系统，缓解帕金森病患者临床症状;肉苁蓉能提高纹状体多巴胺的含量，调节内分泌。本研究发现，治疗后观察组治疗总有效率、BBS评分高于对照组，UPDRS评分低于对照组（P<0.05），提示芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗帕金森病的临床疗效显著，能改善患者的非运动症状，提高平衡能力。

有报道显示，炎症反应与帕金森病的发生及发展紧密相关[23]。IL-6、IL-1β、TNF-α均为促炎因子，可以激活小胶质细胞，损伤多巴胺能神经元细胞，同时与多巴胺能神经元受体结合，加重病情[24]。本研究发现，观察组治疗后血清IL-6、IL-1β、TNF-α低于对照组（P<0.05），说明芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗能缓解帕金森病患者机体炎症反应。推测原因为：益肾平肝方与左旋多巴联合治疗能抑制脑细胞凋亡，恢复神经细胞功能，消除炎症因子，发挥抗炎作用。临床研究发现，脑神经营养因子与神经退行性病变的发生密切相关，可通过结合对应酪氨酸激酶受体，激活下游信号通路，促进神经元细胞发育[25]。BDNF、NGF均为脑神经营养因子，BDNF含量降低可能引起认知功能损伤;NGF能促进神经元生长发育，其含量降低表明脑神经系统的损伤[26]。本研究结果显示，观察组治疗后血清BDNF、NGF高于对照组（P<0.05），表明芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗能调节帕金森患者脑神经营养因子水平，促进损伤神经功能恢复。分析原因为：芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗能激活多巴胺受体及纹状体，抑制黑质细胞凋亡，抑制脑神经元损伤加重，从而提高BDNF、NGF水平。

综上所述，在帕金森病的治疗中，芪芍益肾平肝方与左旋多巴联合治疗的临床疗效显著，能提高患者的平衡能力，改善非运动症状，缓解炎症反应，调节脑神经营养因子。

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（本文编辑  黎志清）