不积跬步，无以至千里

张珏 周洪彬 李文赟 吴虹丽 陈代杰

引文

王文梅出生在一个普通的、经济略微拮据的家庭。她的成长伴随着新中国的成立和翱翔，从她的科研生涯经历中，可以循迹新中国医药领域的发展历程。

上海解放时，王文梅老师仅13岁，年幼的她不曾想到日后她会是我国自主研发的头孢菌素、一类新药——头孢硫脒的发明人。在和王文梅老师聊到我刊将记载她的科研生涯，特别是头孢硫脒研发过程时，王文梅老师说：“我的人生和科研经历本就是平凡的，这些是我的工作和责任，我只是想把自己的工作做好！”

本文通过整理王文梅老师的录音，以传记的形式记录王文梅老师的科研生涯。一位以坚持心投入工作，平常心面对成绩的耄耋老人用她的经历告诉我们：只要方向是对的，剩下的就是努力和坚持！

1 偶入

王文梅老师出生于1936年，也许与很多其他有成就的人不太一样，她并非从小胸怀天下，心中有大志。当她还只是个十多岁女孩时，她想的仅是如何完成她的中等职业教育课业，尽快工作，以缓解家庭的经济压力。但是命运之手几度将她推向科研之路。

1952年，王文梅准备入读上海东南药职（时过境迁未查到该校全称）时，她想的是毕业后可以从事药房配药工作，工作环境干净，适合女孩子。将要开学时，接上级通知上海东南药职与上海广澄药职合并，更名为上海医药工业学校，这意味着这个新成立学校的人才培养目标不再是药房配药员，而是能从事医药研究、生产的专业技术人员，命运之手第一次将王文梅老师推向医药研究。

毕业之际，学校老师问王文梅是否愿意考大学时，她拒绝了，当时的她只想尽快工作，以缓解家庭经济压力。在分配到重庆西南制药厂工作1年后， 1956年国家急需大量人才，除了当时的应届高中毕业生外，还需要从各工、矿企业和事业单位抽调大批人员进入高校培养。由药厂领导推荐，王文梅作为一名“调干生”考取了上海华东化工学院。 这是时代和国家的需要再一次将她推向了科研之路。

时隔经年，已无从考证在学校和工厂推荐王文梅进入高校学习的“伯乐”是谁，但是值得思考的是年轻的王文梅身上有怎样的品质，令他们不谋而合几度推荐？ 也许，多年后王文梅老师这句话可以回答这个问题：“当时我就想，我是工作后考的大学，属于社会考生，和普通高中毕业生相比我还是有一定的差距，我就决心好好努力，不要辜负这个大好的机会”。也许当年的“伯乐”正是看到了她的勤奋、坚韧和执着，而这些品质伴随王文梅的整个科研生涯。

在王文梅老师的录音中，“不辜负”、“我的责任”、“应该坚持”……，是出现频率最高的词汇，在此我不想用更高大上的词汇来替换它们，因为这就是真实的王文梅！

1956年芳华正茂的王文梅迈进了华东化工学院的大门，就读于有机系制药工艺学专业。毕业后王文梅被分配到上海医药工业研究院（后文简称上海医工院），她的科研生涯终于拉开帷幕。

2 启航

带着欣喜到上海医工院报到后，留给王文梅的却是内心焦急。焦急于自己与上海医工院同仁们差距太大。医工院研究人员案头放的都是厚厚的英文资料，而王文梅学的是俄文，这意味着她必须从零开始学习英文。王文梅说：“那时候我就想，欧美处于医药行业领先地位，要做好医药研发，懂得英文是必不可少的，如果我不学好英语，很难胜任在医工院的工作。”于是除了上班时间，几乎所有的空余时间都被王文梅用于学习英语和有機化学，摇摆的老式公交车、写满英文单词的小纸条都见证了她的坚持和执着。

刚到上海医工院工作时，王文梅被分到血吸虫病防治小组，时值研究小组正在对一种非锑剂新药进行中试放大。当她跟着研究组去医院了解病患情况时，看到患者们痛苦地躺在床上，用充满希冀与渴求被救治的眼神看着他们，王文梅老师被深深的触动了。“他们太痛苦了，作为药物开发、研究人，有责任研制出好的药来帮助患者，解除他们的痛苦！”多年后，回忆起那一幕，王文梅老师仍感叹道。

20世纪60年代，是半合成青霉素的“黄金时代”，上海医工院成立了半合成抗生素研究小组，王文梅加入了研究团队。在老师的带领下，王文梅先后参加了仿制药氨苄青霉素（氨苄西林）和羧苄青霉素（羧苄西林）研发的全过程，从小试到中试放大，无菌样品制备等。通过对这两个产品研发的全程参与，王文梅对半合成青霉素的性质、合成技巧等有了很多感性认识，在工作中受益匪浅。

与此同时，她的科研生涯正一步步迈向那个神奇的“74018”。

20世纪70年代为响应国家号召——“国外有的，我们要有；国外没有的，我们也要有”，半合成抗生素研究组从仿制药的研究，转向创新药物研发。但是，在那个特殊年代，坚持在单位实验室工作的人寥寥无几，而王文梅是其中之一。支持她的依然是那句朴实的话，“没有别的办法，我只有坚持”。

青霉素和头孢菌素类抗生素同属于β-内酰胺类抗生素，都具有高效低毒的特点，相比青霉素而言，头孢菌素更加稳定，化学修饰部位也更多。因此王文梅所在研究小组选择以头孢菌素为出发点进行衍生物合成研究。但是当时没有最新的国外研究资料可借鉴，研究组只有自行设计合成衍生物，再请药理室同仁做初步药效试验。那是1974年，编号为“74001”、“74002”、“74003”……的众多合成衍生物被一一合成，一一试验，当时发现编号“74018”化合物具有抗菌效果好，血药浓度高等特点，王文梅认为可以对“74018”进行更进一步研究。

但是，在合成药物研究室的研讨中，对“74018”的进一步研究被否定了，“74018“首次被尘封。

3 斩荆

珠玉蒙尘后不久，许文思先生赴任上海医工院院长，在听取王文梅所在研究组关于“74018”的工作汇报后，许院长当即表示对“74018“可以做进一步的研究，鼓励王文梅老师继续向前做。

后续研究需要大量经费支持，许文思院长特别向国家医药总局申请了10万元的科研经费支持对“74018”的研究； “74018”中试放大受阻，上海第三制药厂此时给予了大力支持；74018临床试验需要无菌药样品，苏州第一制药厂伸出援手，液体状的“74018”经过无菌过滤、冷冻干燥后，变成无菌粉末，达到可供临床研究的标准要求。王文梅所在的研究组对“74018”的研究再次如火如荼地展开。在所有人齐心合力、披荆斩棘的工作热情中，一切都向着好的方向前进。

3.1 临床

作为药品， “74018”的临床研究非常关键。1976年，上海医工院与上海华山医院合作对“74018”进行了临床研究。华山医院由时任院长戴自英带队，刘裕昆、汪复、张志玲和张梅芳等上海医学界老专家们当时都参与了“74018”的临床合作项目研究。时隔多年，他们的名字也不应被忘记，正是他们将“74018”的第一针注入到自己的体内，才得到关于“74018”的基础人体生物医学数据，为对“74018”开展深入临床研究奠定了基础。

临床研究表明，头孢硫脒具有血药浓度高、临床效果好等优点，主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、耳鼻喉感染等，尤其适用于金葡菌、表葡菌、链球菌属和肠球菌等革兰阳性球菌引起的各种中、重度感染的治疗[1-2]。头孢硫脒结构式参见图1。

从1999年头孢硫脒上市，经过了20余年的临床使用，2018年赵金龙等[3]对头孢硫脒在临床上的不良反应进行了Meta分析，得出结论依然是与其他同类药物相比，头孢硫脒具有临床安全性相对较好等特点。

3.2 结晶

“74018”小试样品，在药品检验中顺利通过了一系列检验项目，如含量、杂质和溶解度等后，却在色级检验上被卡住了。粉状固体的“74018”溶解后，颜色像酱油汤，连最低标准第9级都挨不上。上海药检所钱筠廷满含心疼的告诉王文梅老师：“王文梅呀！王文梅，我们国家好不容易有了自己的新药，但是颜色却是黄色，怎么和国外进口药比，保质期也是问题呀！”解决色级问题的办法只有一个——制出结晶！

然而，“74018”的水溶性强，很难得到结晶。王文梅却坚持不懈的努力着，“一定要拿到结晶！”她的坚持，再一次给“74018”机会，终于有一天，实验瓶里有了白色的结晶。显微镜下一朵朵像雪花一样晶莹剔透的结晶，映衬着王文梅眼中的泪花。“74018”结晶的获得，为产业化生产奠定了基础，“74018”的纯度提高到了98%，颜色由黄色变成了雪白，稳定性增强，保质期由1年延长到2年……，一切都向着产业化迈进！

1978年2月3日，上海科学会堂迎来了头孢硫脒的药品鉴定会，它被认定为我国一类新药，也是新中国成立以来第一个半合成头孢类抗生素，在会上“74018”被正式命名为“头孢硫脒”。

1982年，头孢硫脒获得了上海市卫生局的试生产批文。

然而等待头孢硫脒不是大规模投产、上市，而是6年的冷板凳，头孢硫脒再次被尘封。因为没有生产企业愿意接收它、生产它。多数药企对于一个完全由我国自主研发的新药持怀疑态度，不愿冒新药投产开发的风险。

3.3 东渡

潜心研究多年的头孢硫脒再次被搁置后，王文梅先后又做了一些其他的研究。1986年王文梅被公派赴日本东京微生物化学研究所（后文简称微化所）进行合作研究。可能源于对女性地位认知的文化差异，王文梅初到日本时，是被多数微化所研究人员看不起的，与同期的男性访问学者不同，她的签证只给了半年，住宿还需要自行解决……

初到微化所，王文梅的任务是完成神经氨酸苷酶抑制剂siastatin B的全合成及其绝对构型的推定。合成的路線和方法由日本导师提供，王文梅负责具体的合成工作。刚开始，日本导师只给了她合成路线的第一步要求她完成。在成功完成后，她的工作能力被导师认可，将后续的反应路线给她。合成实验一直有条不紊地进行，直到第五步磺酰化反应，反应却怎么也不能发生。王文梅向日本导师汇报，导师考虑更改合成路线。但是王文梅经过思考，她告诉日本导师请再给她一个星期的时间，试试通过更换化学试剂，提高反应活性……等操作能否成功，最终她的坚持和努力完成了第五步反应，使得研究可以按照原计划合成线路继续进行。日本导师表面上虽然没对王文梅的工作表示赞许，却默默将她的名字写入到参加当年在京都举行的抗生素国际会议名单中，在专家云集的国际会议上，王文梅勇敢地发言，再次赢得微化所同仁的认可。会后回到微化所，她被通知，签证由半年延长到一年。

后来当王文梅即将离开日本回国时，日本导师兴奋地感叹，如果没有当时王文梅的坚持，siastatin B的合成研究还不知道能否进行，即使进行也不知道能到哪一步。关于siastatin B合成相关研究报道在几年后的国际会议上被给予高度评价，其研究简报刊登在美国J Am Chem Soc[4-5]。

一日王文梅正在微化所的防爆实验室完成一个氧化反应试验，突然间从反应瓶中蹿出火苗，燃烧起来。看到不锈钢门反射出的火光，实验室外的日本男同事拎着灭火器站在门口却不敢进去。在实验室里的王文梅立刻脱下工作服，采用紧急处理方式，一个人在里面将火扑灭。当她整理好实验室后，走出去，外面的同事们纷纷竖起拇指。此后，她被微化所同事称为像“阿信”一样的女人——坚强与勇敢的代表。如今谈到此事时，王文梅老师说：“其实当时我也没有时间想太多，只担心如果真把实验室烧坏了，这不是我个人的事情，我当时是中国派往日本的访问学者，我必须将火扑灭！”

研究工作继续进行着，一年签证时间很快到了，她从事的siastatin B合成工作已经接近尾声。微化所所长想请她留下继续做研究，但是被王文梅拒绝了，她的家人在等她，她在中国的研究项目在等她。

回国之前，微化所化学部部长邀请她一起去参观日本第一制药厂，当车子驶入制药厂大门时，广场上升起了中国和日本的国旗；进入研讨会议室时，王文梅看到会议桌上也安放了中国和日本国旗。此时的王文梅已不再是那个被日本研究者低看的中国女人，而是被他们尊重的中国学者。

多年后，王文梅老师聊到她的科研生涯时说：“我为什么要把这一段经历说出来呢？其实我在日本的研究工作与头孢硫脒没有什么关系，但是我凭借自己的努力和能力，从一个不被日本研究者看得起的女人，变成被他们尊重的中国学者，这种转变增强了我的自信心，对我回国后的工作无形中起着很大的推动作用，在后来的工作中，再大的困难，我都觉得我可以克服”。

4 秋实

回国后，上海当地依然没有的药厂接手头孢硫脒产业研发。20世纪80年代的改革开放中，广东成为市场经济的弄潮儿。广州白云山制药厂（后文简称白云山厂）在此过程中慢慢发展起来。相比其他地区药厂，他们具有更前瞻的视野，希望能投资头孢硫脒的产业化开发，这给头孢硫脒的面世带来了希望。

“中国市场上几乎所有的头孢菌素类产品都是由外国人发明，并在国外使用后引进的。唯独头孢硫脒是我们中国人发明，并首先在中国临床使用”，时任白云山厂的厂长谢彬说。刚起步不久的白云山厂在设备、设施等条件上都比不上当时的诸多上海药厂，但是正是他们这种国人的自豪、自信和拼搏精神才能在后期的研发中，克服重重困难，最后获得成功。 1988年，上海医工院与广东白云山制药厂正式开始合作，产业化开发头孢硫脒。

在对头孢硫脒的工业化扩大生产中，为解决头孢硫脒的不稳定性，在王文梅带领下，会同白云山厂的研究人员一起，研制出特殊生产工艺流程。通过双方的共同努力，头孢硫脒规模化生产的纯度、色级都得到大幅度提升，生产时间也被缩短。

但是在做到无菌制备和分装时，当时的广东白云山制药厂无法提供合格的无菌操作室，研发受阻。后来经多方打听，得知上海第一医学院下属的红旗制药厂有无菌室。王文梅和白云山制药厂的研发人员一起，利用红旗制药厂春节放假停工的空挡，借用无菌操作室，争分夺秒完成无菌制备和分装工艺研究。

经过11年的产业化研发，1999年头孢硫脒以商品名“仙力素“正式上市；头孢硫脒被载入2005年版《中国药典》。2006年“仙力素”生产量是1120万支，销售额超亿元。张峰等[6]分析“仙力素”的营销策略，认为作为第一代头孢菌素类抗生素“仙力素”（头孢硫脒）能不同于其他抗生素产品，销量节节攀升，成功经验与优势在于包括专利技术、唯一对肠球菌有效的头孢菌素、治疗各种革兰阳性球菌的感染首选药，以及白云山制药厂准确的市场定位与营销。

从1974年合成的“74018”化合物，到2005年的”仙力素“载入《中国药典》，历经31年，终破茧成蝶。头孢硫脒是我国研制成功的第一个头孢菌素类抗生素[7]，也是截至目前唯一由我国自行研制的头孢菌素类抗生素。2005年，“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”获得上海市科技进步一等奖，王文梅作为第一完成人还被评为第二届“上海发明家”。2006年“新头孢菌素——头孢硫脒”获得国家技术发明奖二等奖，王文梅又被评为“2006年中国医药行业十大创新人物”。

如今，在回顾自己50多年科研生涯中，王文梅老师说到：“50多年的工作，我感觉我的成功主要源于每个工作都是脚踏实地，认真去做，非常重视实践、分析和总结，然后再实践、再分析和再总结，以此类推循环上升，不要放弃，要相信自己，勇于实践，一定要有自信心，要相信自己！”

附：王文梅的主要研究成果及获得荣誉

1.重大工艺创新项目：半合成抗生素品种罗红霉素、盐酸头孢他美酯、氨苄青霉素、羧苄青霉素、丁胺卡那霉素以及头孢菌素关键中间体GCLE等。

2.东莨菪生物碱（中药麻醉催醒剂）、siastatin B（神经氨酸苷酶抑制剂）的全合成。

代表性论文

（1）新的半合成抗菌素——硫脒头孢菌素（C-18）的研究，《医药工业》1978年。

（2）β-内酰胺族抗菌素的研究——Ⅱ.7-脒硫乙酰胺基头孢菌素衍生物的合成，《药学学报》1981年。

（3）β-内酰胺族抗生素的化学合成概况，《国外医药抗生素分册》1996年。

（4）β-内酰胺族抗菌素的研究——Ⅲ.7-脒硫乙酰胺基头孢菌素酸亚砜衍生物的立体定向合成，《药学学报》1982年。

（5）Siastatin B， a potent neuraminidase inhibitor： The total synthesis and absolute configuration. J Am Chemi Soe，1988年。

（6）神经氨酸苷酶抑制剂Siastatin B的全合成及其绝对构型的推定，《中国医药工业杂志》1989年。

（7）头孢菌素类衍生物的中间体合成研究，《中国抗生素杂志》1994年。

（8）罗红霉素的研究和生產，《中国抗生素杂志》1997年。

（9）3-碘代甲基头孢菌素重要中间体GIE的合成，《中国药物化学杂志》2001年。

（10）C-3位含硫甲基头孢菌素中间体的合成，《中国医药工业杂志》2002年。

参考文献

[1]戴自英， 汪复， 张志林， 等. 硫脒头孢菌素的实验和临床研究[J]. 上海医学， 1978， 1： 32-36.

[2]李仲兴， 王秀华， 孟晓洁， 等. 国产头孢硫脒对224株凝固酶阴性葡萄球菌的体外抗菌活性研究[J]. 中国抗生素杂志， 2005， 30（2）： 107-111.

[3]赵金龙， 陈国铭， 钟晓莹， 等. 头孢硫脒不良反应的Meta分析[J]. 中国抗生素杂志， 2018， 43（6）： 750-758.

[4]西村吉雄， 王文梅，近藤信一， 等. 神经氨酸苷酶抑制剂Siastatin B的全合成及其绝对构型的推定[J]. 中国医药工业杂志， 1989. 20（7）： 307-313.

[5]Yoshio Nishimura， Wang W M， Shinichi Kondo， et al. Siastatin B， a potent neuraminidase inhibitor： The total synthesis and absolute configuration[J]. J Am Chemi Soe， 1988， 110： 7249-7259.

[6]张峰. 广州白云山制药股份有限公司仙力素（头孢硫脒）营销策略研究[D]. 南京： 南京理工大学. 2004.

[7]王文梅. 我国自行研制的头孢菌素——头孢硫脒[J]. 世界临床药物，2003， 24（3）： 179-181.