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我国一类新药“头孢硫脒”相关文献计量分析

2022-05-30张珏李文赟吴虹丽吴小林武英周洪彬

中国抗生素杂志 2022年11期
关键词:文献计量分析

张珏 李文赟 吴虹丽 吴小林 武英 周洪彬

摘要:目的 通过对我国自行研发的一类新药“头孢硫脒”自1978年首次文献报道到2022年5月,近44年的期刊文献计量分析,探讨学界对“头孢硫脒”在研发和临床使用等阶段的科研关注。方法 以中国知网总库(CNKI)为检索数据来源,通过CNKI计量分析系统、Citespace可视化分析软件,从发文时间分布,作者合作网络,关键词共现、聚类及时间线路径等层次进行分析,挖掘“头孢硫脒”的研究热点、知识基础及发展关键路径。结果 共纳入文献280篇,核心作者有19位;关键词共现分析得到高频词8个;关键词聚类分析显示发表文献的关键词聚类到15个类别;关键词路径分析头孢硫脒的研究主要分为两阶段,第一阶段是头孢硫脒的研发阶段,研究热点是“合成”“药理”“临床研究”;第二阶段是头孢硫脒临床使用阶段,研究热点是药品的“不良反应”“临床疗效”和“稳定性”。结论 作者、研究机构的合作比较分散,研究内容主要围绕药物合成、质量稳定性、临床疗效展开,对头孢硫脒的研究趋势是质量控制、稳定性、耐药性及临床疗效等方面。

关键词:头孢硫脒;文献计量分析;Citespace

中图分类号:R978.1文献标志码:A

Bibliometric analysis of cefathiamidine, a first class national new drug of China

Zhang Jue, Li Wen-yun, Wu Hong-li, Wu Xiao-lin, Wu Ying, and Zhou Hong-bin

(Chengdu University, Chengdu 610106)

Abstract Objective To explore the scientific research attentions of cefathiamidine in the stages of R&D and clinical use through the quantitative analysis of cefathiamidine, a first class national new drug of China in recent 44 years from 1978 to May 2022. Methods CNKI and Citespace were used to analyze the data from the CNKI. The time of publication, network of author cooperation, and co-occurrence, clustering, and timeline of keywords were carried out to find the research hotspots of cefathiamidine. Results 280 articles were analyzed, including 19 core authors. Co-occurrence and clustering of keywords showed 8 key words with high frequency and 15 clusters. Timeline analysis showed there were two stages of cefathiamidine research. One is the research stage focused on “synthesis,”“pharmacology,”and “clinical research.” The other is clinical using stage focused on “adverse reaction,”“clinical efficacy,”and “stability.” Conclusion The cooperation between the authors and research institutions is relatively scattered. The research content mainly focuses on drug synthesis, quality stability, and clinical efficacy. The research trend of cefathiamidine is quality control, stability, drug resistance, and clinical efficacy.

Key words Cefathiamidine; Bibliometric analysis; Citespace

頭孢硫脒,商品名“仙力素?”,是由上海医药工业研究院王文梅所在研究团队研发,从1974年首次发现到2005年被 《中国药典》收载,历时31年。2006年,“新头孢菌素——头孢硫脒”获得国家科技发明二等奖。头孢硫脒由广东白云山制药总厂生产,销售,为第一代头孢菌素类抗生素,通过抑制病原菌细胞壁合成,发挥抗菌作用。对于敏感菌的呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染和耳鼻喉感染等有良好作用。

本文拟采用CiteSpace可视化分析软件[1],分析自1978年首篇文献报道开始到2022年5月关于头孢硫脒的研究文献,以探索对于国产原研药物自研发到临床多年使用过程中在药学、临床医学、经济学等领域的研究关注情况。

1 研究方法

1.1 文献检索

数据来源:中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)中文期刊文献检索库。检索条件:篇名=“头孢硫脒” or 篇名=“硫脒头孢” or 篇名=“仙力素”。(“头孢硫脒”是新药鉴定是的正式命名,在此前相关文献报道名称为“硫脒头孢”)。时间跨度=1976.01.01—2022.05.31。检索日期:2022年5月31日,排除会议论文、学位论文、报纸等非期刊文献,排除英文期刊文献后,检索到中文学术论文280篇纳入待分析数据。

1.2 数据处理

280篇纳入文献的年度发表趋势、文献发表期刊分布等采用CNKI可视化分析软件完成。

280篇纳入文献的作者合作网络分析、关键词聚类分析和关键词路径分析采用CiteSpace V 5.5.R2软件完成。首先文献信息以Refworks格式保存,导入CiteSpace V 5.5.R2完成数据格式转换。设置分析时间为1978—2022年,时间片段3。

2 结果与分析

2.1 文献发表时间分布

通过CNKI可视化分析软件对纳入的280篇文献进行分析,文献数量与发表时间分析结果参见图1。1978年4篇,1979年2篇,1983年1篇,1984—2000年无相关文献报道,2001年相关文献数量突增到9篇,从2001—2022年每年均有对“头孢硫脒”研究文献报道,数量处于相对稳定略有波动状态,高峰分别在2009年22篇,2015年24篇,低峰在2002年4篇,平均每年约13篇。

分析发现发文量与时间分布呈现明显分段,1978—1983年共计7篇,1984—2000年0篇,2001—2021年共计约273篇。这与笔者对头孢硫脒发明人王文梅老师专访报道内容相符合(参见本期论文《不积跬步无以至千里——记国家一类新药头孢硫脒发明人王文梅》)。1978年头孢硫脒通过了新药鉴定会,1982年获得生产批文,但之后一直没有大规模投产生产面世,直到1999年头孢硫脒由广东白云山制药总厂投资生产上市,头孢硫脒才再一次进入公众视野,2001年开始陆续有相关研究文献。首次文献报道是王文梅等于1978年发表的《新的半合成抗菌素——硫脒头孢菌素(C-18)的研究》,本文对头孢硫脒的合成过程、血浓度及对金黄色葡萄球菌的实验感染小鼠等进行了报道[2]。

2.2 文献发表期刊分布

刊登头孢硫脒相关文献期刊,发文量前5的期刊分别为《中国抗生素杂志》30篇、《当代医学》15篇、《中国药师》13篇、《中国现代药物应用》7篇、《中國药业》6篇等,见图2。

280篇文献中63篇发表于中文核心期刊,占总发表文献22.5%。

2.3 核心作者分布及作者合作网络

对280篇文献的作者进行统计,统计发文量最多的作者是10篇,根据普莱斯“平方根定律”确定核心作者,本文计发文≥3篇文章的作者是核心作者,共有19位核心作者,累计发表文章82篇,参见表1。

作者合作分布见图3,共得到节点504,连线631,网络密度(density)为0.005。作者数≥3的团队有6个。①王睿和裴斐[3-14]等主要研究头孢硫脒与其他抗生素如万古霉素、阿米卡星和奈替卡星等联合用药,旨在为临床治疗革兰阳性球菌感染合理用药提供依据。王睿团队关于“头孢硫脒”的研究论文首见于2002年[14],从2002—2005年,王睿所在团队持续研究报道了头孢硫脒联合用药,有利于头孢硫脒上市后的临床科学使用。②谢卫国等[15]主要对头孢硫脒在烧伤治疗上的作用进行研究,证明对于全身感染症状的控制等方面头孢硫脒有效率可达87.5%,有效性仅次于万古霉素。③张小娜等[16-20]主要对头孢硫脒相关药理作用进行了研究;④尹利辉等[21-23]主要对头孢硫脒药品质量控制、质量分析进行了研究;⑤戴自英、张婴元和汪复等[24-25]对头孢硫脒的临床药理学进行了研究,该团队是首先对头孢硫脒进行临床药理学研究的团队,1978年该团队首次报道了头孢硫脒的抗菌特性和临床药理,为1978年头孢硫脒的药品鉴定和1982年获得试生产批文等作出重大贡献;⑥刘艳秋等[26-27]主要对术前预防性输注头孢硫脒与其他抗生素对机体影响进行研究。

对研究团队分析,发文量≥3篇的研究机构是分别为“北京大学第一医院临床药理研究所”和“解放军总医院药材处”。

2.4 关键词共现分析

关键词是作者在写作论文时标引出来,能够反映文章的内容,寻找出现的关键词词频高低分布,可以研究该领域的发展动向和研究热点。关键词共现分析结果显示最大中心词为“头孢硫脒”,首次出现时间是2001年,出现次数223次,为更清楚地显示围绕“头孢硫脒”研究的关键词,将图4“头孢硫脒”隐去,发现围绕该中心词,出现次数大于10的关键词依次:“疗效”“不良反应”“稳定性”“临床疗效”“配伍”“安全性”和“儿童”,见图4、表2。

由此可见头孢硫脒批准上市后,对其的主要关注点在头孢硫脒的疗效效果和治疗过程中产生的不良反应;药品的稳定性、安全性;使用过程中配伍用药治疗效果和儿童用药情况等。

2.4 关键词聚类分析

在关键词共现分析的基础上,对关键词进行聚类,Q=0.7919(>0.3),S=0.9679(>0.5)证明聚类分析结果是可靠的。共得出#0~#15共16个聚类。聚类标签数字越小则聚类规模越大,图5。

聚类规模最大的为“#0头孢硫脒”,该聚类下的关键词最多。“#1”区域代表关键词为“不良反应”,研究者对头孢硫脒在临床使用上不良反应进行了报道,被引最高的文献是吕萌等[28]关于头孢硫脒不良反应文献分析及原因探讨,该文通过检索中国知网等文献数据库的调查,分析注射用头孢硫脒在2001—2015年期间的不良反应,共有98例,9岁以下儿童中不良反应发生频率较高;这从“#4小儿”的聚类可以看出,头孢硫脒在儿童用药中受较高关注,相关文献主要报道是头孢硫脒在儿童感染性疾病的治疗作用。“#2”聚类代表关键词是“感染”,主要对头孢硫脒在治疗血流感、儿童肝炎、肺部革兰阳性菌和烧伤等方面进行了报道,类似聚类包括“#6头孢菌素”“#10肺炎”“#15烧伤感染”。“#5稳定性”,该标签下的文章主要对头孢硫脒药剂自身稳定性稳定性[29]或与其他抗生素配伍稳定性[30-33]等方面进行探讨。“#3万古霉素”,相关文献有15篇,主要对头孢硫脒与万古霉素等抗菌药物联合使用治疗感染类疾病进行研究[13,34],与之类似包括“#11联合药敏”,或比较研究头孢硫脒与其他抗菌药物的功效[35]。

由Citespace软件聚类结合人工聚类分析,可见对头孢硫脒的研究,学术界和医学界的关注主要集中在抗菌功效、联合用药、药物稳定性以及药物不良反应等方面。

2.6 关键词路径分析

对关键词出现时间进行路径分析,可以获知头孢硫脒研究相关的科研关注与时间的关系,从而分析对头孢硫脒在研发阶段后临床使用阶段研究关注点的转移以及随着研究的深入获得的进展,见图6。

图6显示头孢硫脒相关论文关键词出现时间(年),一般来说关键词反映作者这篇论文的主要研究内容或观点,随着研究的进展,关键词有所改变,说明研究者研究和关注内容发生转变。截止2022年,头孢硫脒的研究显著分为2个时间段,第一时段是1978—1983年;第二时间段是2001—2022年。

第1时段(1978—1983年),此时段关键词主要是“金葡菌”和“链球菌”聚类到“#3万古霉素”下;“单室模型”和“丙磺舒”聚类到标签“#6头孢菌素”。该阶段是头孢硫脒的研发阶段,有7篇文献报道。首篇文献是王文梅等[2]关于新的半合成抗菌素——硫脒头孢菌素(C-18)的研究,该文献报道了硫脒头孢菌素(C-18)的合成过程及与其他抗菌药物如先锋霉素I的抗菌活性相似,其抗菌谱广,特别对金黄色葡萄球菌、耐青霉素G的金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌和流感杆菌等杀菌作用强,尤其是对肠球菌的作用是其他头孢菌素不及。随后在1978年上海医药工业研究院药理室连续发表2篇论文对硫脒头孢菌素(C-18)药理研究和致畸试验进行了报道[36-37]。药理试验中对硫脒头孢菌素(C-18)的体外抗菌活性,蛋白结合率,动物体内试验治疗,动物体内需要浓度、分布和排泄,毒理试验和药物稳定性试验等方面进行了研究;致畸试验中,主要报道了给与C-18动物骨髓细胞中期分裂相的染色体畸变检查和外周血淋巴细胞微核测定以及胎仔的外观形态和骨骼检查。综合以上文献可知,硫脒头孢菌素(C-18)相比先锋霉素I具有较好的抗菌活性,其低、中剂量组对实验小鼠或家兔的胎仔无骨骼畸形,但是高剂量组胎仔致畸和致死率明显增加。

第2时段从2001—2022年,“硫脒头孢菌素”经过新药鉴定被正式命名为“头孢硫脒”,经过上海医药工业研究院与广东白云山制药厂共同努力实现产业化,商品名为“仙力素”,于1999年正式上市。2001年出现相关研究报道,由图6可见,其中聚类到“0# 头孢硫脒”中的关键词“临床验证”的影响最广泛,且一直持续到2022年。第2阶段首篇关于头孢硫脒的研究论文是《头孢硫脒(仙力素)临床验证小结》,廖增顺等[38]采用随机临床对照试验,研究头孢硫脒的临床疗效与安全性,发现头孢硫脒在治疗呼吸系统感染上的疗效与安全性与头孢呋辛钠相似,尤其对球菌感染治疗效果较好。随着头孢硫脒在临床上越来越广泛的使用,研究者对头孢硫脒在治疗血液系统感染、烧伤感染、重症肺炎、老年和小儿呼吸道感染等方面进行了研究。研究发现头孢硫脒作用机制与其他头孢菌素相近,应用范围较广对呼吸道、尿路、软组织和皮肤、耳鼻喉、烧伤和外伤、胆道、妇科感染等均有确切的疗效,药物安全性能高,不良反应少[39-46]。值得注意的是,关键词“MRSA”——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,该菌被认为是引起院内感染的主要致病菌,且随着抗生素的不合理使用,耐药性明显增强,曲桂霞等[47]研究发现在治疗MRSA感染方面,头孢硫脒治疗效果好,敏感性高,与去甲万古霉素具有相似效果。

3 讨论

3.1 头孢硫脒的研究进程

从头孢硫脒研究相关文献的报道来看,我国头孢硫脒的相关研究分为2个阶段。①研发阶段(1978—1983年),是我国改革开放初期,社会经济水平不高,硫脒头孢菌素才刚刚研发出来,研究者文献报道量相对较少,平均约1篇/年,文献报道内容主要集中在头孢硫脒的合成以及临床药效研究,头孢硫脒合成及药理研究由上海医药工业研究院完成并发表文献,临床药效研究由当时的上海第一医学院华山医院抗菌素临床研究室完成并发表研究文献;②临床使用阶段(2001—2022年),头孢硫脒通过新药认证(1985年)后,由于对新药的产业化开发需要投入较多的人力物力,所以有较长时间的研发空白期,直到上海医药工业研究院与广东白云山制药厂联合进行了产业化开发,头孢硫脒才于1999年上市,正式投入到临床使用;经过广东省药检所建立、修订头孢硫脒和注射用头孢硫脒的检测方法,头孢硫脒正式收录至《中国药典》2005年版;2001年开始关于头孢硫脒在临床使用研究报道及质量控制相关文献相继出现。

3.2 头孢硫脒的研究热点

在研发初级阶段,关于头孢硫脒的研究主要集中在药物合成和体内外抗菌活性、药效等方面,为药物通过新药鉴定等提供理论基础和实践数据。2001年开始,随着药物上市后的广泛使用,对头孢硫脒的研究更加深入和广泛,主要集中在头孢硫脒的稳定性、临床治疗效果、不良反应以及联合用药。近2年随着对头孢硫脒临床疗效研究较为充分后,研究者对头孢硫脒的质量控制,药品杂质等进行了研究,为进一步提高头孢硫脒药品质量奠定基础。

头孢硫脒(仙力素)作为我国自主研发的一类新药,通过对其相关文献报道的梳理,可以了解抗菌类新药从诞生到上市的研究路程和研究者关注点。本文通过研究发现头孢硫脒经历研发——沉寂——广泛深入研究的曲折道路。在此过程中,不断更新、丰富了研究人员对头孢硫脒的认识,使之在实际应用中得到更好的发展。希望我国有更多的自主研发新药诞生,为人民的身体健康保驾护航。

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