临床药师参与1例利奈唑胺个体化治疗的药学实践

都胜男 韩亮 李喜平 刘璐 何艳

摘要：目的 探讨利奈唑胺个体化给药治疗策略，为优化利奈唑胺给药方案积累经验。方法 介绍临床药师参与1例利奈唑胺治疗化脓性链球菌脓毒症合并骶髂关节感染患者的案例。临床药师通过血药浓度监测，结合利奈唑胺的药动学特点以及文献阅读结果，为临床提供超说明书增加利奈唑胺给药剂量的建议，并进行药学监护。结果 增加利奈唑胺给药剂量后，患者感染得到了有效控制，未出现药物不良反应，病情好转出院。结论 该案例为国内首例利奈唑胺超说明书剂量治疗化脓性链球菌脓毒症致多器官功能障碍合并骶髂关节感染对于部分特殊人群治疗，利奈唑胺的说明书剂量不足问题应受到关注。

关键词：利奈唑胺；化脓性链球菌脓毒症；骶髂感染；血药浓度监测；个体化给药

中图分类号：R978.1        文献标志码：A

A case of pharmaceutical care for linezolid individualized administration

Du Sheng-nan1，2， Han Liang1，3， Li Xi-ping1， Liu Lu1， and He Yan1

（1 Department of Pharmacy， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030; 2 Department of Pharmacy， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Wuhan 430071; 3 Department of Pharmacy， General Hospital of Central Theater Command of Chinese Peoples Liberation Army， Wuhan 430070）

Abstract Objective To discuss the treatment strategy of individualized administration of linezolid so as to accumulate clinical experience for the optimization of the linezolid dosage regimen. Methods Clinical pharmacist participated in the linezolid treatment of a patient with Streptococcus pyogenes sepsis complicated with sacroiliac joint infection. Combined with therapeutic blood concentration and pharmacokinetics characteristics of linezolid， reasonable suggestions were provided， and pharmaceutical care was carried out. Results After the treatment， the patients infection was effectively controlled， no adverse drug reactions occurred， and the patient was discharged after improvement. Conclusion This case is the first report of linezolid with label-off use in China. For the treatment of some special population， pharmacists and physicians should pay attention to the problem of the insufficient dose of linezolid.

Key words Linezolid; Streptococcus pyogenes sepsis; Sacroiliac joint infection; Therapeutic drug monitoring; Individuation therapy

脓毒症是由感染引起的全身炎癥反应综合征，可发展为严重脓毒症和脓毒性休克。随着人口老龄化、肿瘤发病率上升及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡[1]。近年来其病原菌发生了显著变化，革兰阳性菌感染在全球及中国均占有非常重要的地位[2]。

利奈唑胺抗菌谱主要覆盖革兰阳性球菌，是第一个合成的噻唑烷酮类抗菌药物[3]，其作用于细菌50s亚单位，通过抑制蛋白质合成发挥抗菌作用，不易产生交叉耐药、肾毒性低、口服生物利用度高以及不良反应轻等特点，在脓毒血症患者中应用越来越广泛[4]。本文介绍临床药师参与1例利奈唑胺治疗化脓性链球菌脓毒症合并骶髂关节感染患者的案例。临床药师通过血药浓度监测，结合利奈唑胺的药动学特点以及文献阅读结果，从药物选择和剂量调整方面给临床医生提出建议，保证患者用药安全、有效。

1 病例基本资料

患者，男性，19岁，身高175 cm，体重85 kg，BMI值29.4 kg/m2。因“双下肢乏力9天，发热1周”入院，患者2020年11月18日无明显诱因出现双下肢乏力，伴腰部疼痛；2020年11月20日出现发热（39.8℃），双下肢重度乏力，无法站立，入住当地医院。住院期间血培养示：化脓性链球菌（对头孢曲松、左氧氟沙星、青霉素、万古霉素、头孢噻肟敏感），当地医院给予抗感染（头孢曲松+左氧氟沙星）、护肝、营养心肌及对症支持治疗，患者仍持续高热（最高40℃）、腰痛和双下肢疼痛，以“发热”收入华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科进一步诊治。患者平素身体健康，否认特殊疾病史，否认食物及药物过敏史。

入院体检：T 39.3℃，R 25次/分，P 160次/分，BP 137/67 mmHg；患者神志清楚，轮椅推入，右侧小腿局部皮肤稍红，双下肢水肿，肌力减弱。入院辅助检查：2020年11月28日白细胞计数（white blood cell count，WBC）14.21×109/L，中性粒细胞计数（neutrophil count，NE）9.5×109/L，降钙素原（procalcitonin， PCT）3.18 ng/mL，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）109.10 pg/mL，超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，CRP）136.9 mg/L，血沉（erythrocyte sedimentation rate ，ESR）78mm/H；肝功能：谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）54U/L，谷草转氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）169U/L；血二代测序（NGS）：化脓性链球菌；胸部CT及心脏平扫：右肺下叶少许模糊影，感染可能；腹部CT平扫：胰腺及其周围改变多考虑胰腺炎；头颅CT平扫：大脑镰多发钙化，脑实质未见明显异常。十二通道心电图：窦性心动过速；心脏彩超：心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常。腰椎及下肢磁共振平扫：部分腰椎椎体前缘变浅，双侧骶髂关节面毛糙，双侧竖脊肌、髂腰肌及其筋膜可见广泛水肿，双侧盆壁淋巴结增多，部分增大，多考虑感染性病变。临床初步诊断：脓毒症合并多器官功能受损；骶骨关节感染；胰腺炎。

2 抗感染治疗经过

患者入院后给予头孢曲松他唑巴坦（3：1）4.0 g q12 h ivgtt联合利奈唑胺葡萄糖注射液0.6g q12 h ivgtt治疗。2日后，高热不退，换用头孢噻肟钠舒巴坦钠（2：1）3 g q8 h ivgtt 联合利奈唑胺葡萄糖注射液0.6 g q12 h ivgtt继续治疗5 d后，患者仍间断发热，最高体温可至39.7℃。当日查感染相关指标：WBC 12.5×109/L，PCT 2.95 ng/mL，ESR 80 mm/H，IL-6 74.97 pg/mL，CRP 67.4 mg/L；当日测利奈唑胺血谷浓度（Cmin）为0.38 μg/mL，下午3点高热时（39.7℃）测利奈唑胺血浓度1.7 μg/mL。第二日复测Cmin为0.42 μg/mL。临床药师建议增加利奈唑胺剂量至0.6 g q6 h，次日降至0.6g q8h，密切关注患者感染指标及血小板计数情况，5 d后复查血药浓度。入院第11天，复查利奈唑胺Cmin为7.64 μg/mL。入院第16天，患者体温正常达一周，腰部疼痛明显好转，搀扶下可站立，腹部压痛消失。复查血常规基本正常，PCT降至0.16 ng/mL，复查肺部CT显示右肺下叶感染较前明显好转。予以出院，嘱出院后继续利奈唑胺片0.6 g q8 h口服用药达2月疗程，每半月复查血常规及血药浓度，2月后复查胸部CT及核磁共振。患者住院期间重要临床信息及主要治疗药物时间轴见表1。

3 讨论

3.1 入院抗感染治疗方案的确定

患者诊断考虑化脓性链球菌脓毒症合并多器官功能受损，骶髂感染及胰腺炎，入住华中科技大学同济医学院附属同济医院后予以利奈唑胺联合头孢曲松他唑巴坦（3：1）治療。《桑德福抗微生物治疗指南》[5]提出，化脓性链球菌感染首选青霉素及头孢菌素类治疗，利奈唑胺、克林霉素、万古霉素和达托霉素为次选药物。考虑到患者外院使用头孢曲松联合左氧氟沙星治疗效果不佳，且合并骶髂关节感染。根据《抗菌药物药动学/药效学理论临床应用专家共识》[6]，利奈唑胺在骨组织的浓度较高，可达15.1～19.2 μg/g；万古霉素在骨组织中浓度为10.8 μg/g；达托霉素骨组织浓度仅为4.7 μg/g；克林霉素在骨组织中浓度远低于其他药物仅为2.6 μg/g，且在链球菌属的治疗中克林霉素耐药率高[7]；因此选用利奈唑胺进行治疗。考虑患者合并胰腺炎，联用头孢曲松/他唑巴坦（3：1）或头孢噻肟钠他唑巴坦钠（3：1）以覆盖革兰阴性杆菌。

3.2 利奈唑胺个体化给药方案的确定

利奈唑胺药品说明书，美国感染病学会MRSA治疗指南及《桑德福抗微生物治疗指南》推荐利奈唑胺的成人剂量（口服或静脉滴注）均为0.6 g q12 h，肾功能减退、透析无需调整剂量[8]。但患者使用利奈唑胺常规剂量治疗5 d后仍持续发热，炎症指标居高不下，临床药师建议进行利奈唑胺血药浓度监测，当天测定Cmin为0.38 μg/mL，第二日复测Cmin为0.42 μg/mL，两次谷浓度值均显著低于利奈唑胺有效治疗窗Cmin为 2～8 μg/mL[9]。

通过查阅文献，分析该患者血药浓度不达标的原因可能为：①利奈唑胺为中度亲脂性药物[10]。患者BMI值29.4 kg/m2，体型肥胖。肥胖导致细胞外液增多，药物分布量增加，血浆药物浓度降低，药物进入组织速度慢，亲脂性药物尤为明显[9，11]。研究表明，肥胖患者皮下脂肪组织和组织间液中的利奈唑胺浓度较正常人低[12]。Xie等[13]发现，利奈唑胺标准剂量治疗方案不适用于治疗肥胖患者MRSA导致的肺部感染，因为血药浓度不能达到有效治疗窗，且肺组织浓度更低。有研究表明，肥胖重症患者与健康、肥胖的受试者相比，利奈唑胺血药峰浓度Cmax减少了一半，药物清除率几乎增加了一倍，t1/2更短，Vd相似[14-15]。②其次，尽管利奈唑胺说明书中肾功能障碍患者无需调整剂量，但已有研究证实肌酐清除率对利奈唑胺清除率确实存在影响。文献报道[16-17]，当肌酐清除率>100 mL/min，利奈唑胺暴露不足风险升高，肌酐清除率<40 mL/min，出血风险显著升高。该患者肌酐清除率为250 mL/min，利奈唑胺严重暴露不足可能与其肾功能亢进相关。

考虑到利奈唑胺具有良好的组织穿透性以及脓毒症合并骨组织感染的疗程问题，临床药师建议在取得患者知情同意后增加利奈唑胺剂量。研究报道[18-19]，治疗骨关节感染时，要使骨组织中利奈唑胺浓度高于折点1，以达到治疗目标。Shu等[18]发现利奈唑胺骨浓度与血浓度呈线性相关（r=0.7873， P<0.0001），血浓度可解释61.98%的骨浓度变化（R2=0.6198）。Jasper等[19]预测对于MIC为0.25μg/mL或0.5 μg/mL的分离株，利奈唑胺的有效骨浓度分别为2.21 μg/mL和4.45 μg/mL。Topper等[20]指出，肺部感染，MIC=1 mg/L时，利奈唑胺标准给药方案有足够的概率达到治疗目标；但对于肥胖患者，治疗MRSA引起血流感染，MIC大于2mg/L时，使用利奈唑胺标准剂量治疗失败风险升高，建议加倍剂量，可采用900 mg q12 h给药方案；也可增加给药间隔，以600 mg q8 h给药[21]。利奈唑胺是长半衰期且有中度抗生素后效应的时间依赖型抗菌药物，因此，临床药师建议首日0.6 g q6 h负荷剂量使患者血药浓度迅速达标，次日给予0.6 g q8 h维持。

需要注意的是，血液系统不良反应是利奈唑胺最常见和最严重的不良反应之一，利奈唑胺连续用药2周以上[22]，或加倍剂量可能导致贫血或血小板减少等毒副作用增加[23]。利奈唑胺致血小板减少的危险因素有体内药物浓度过高、肾功能不全以及基础血小板值较低等[24]。Pea等[16]在长期使用利奈唑胺的成人患者TDM中发现，当利奈唑胺Cmin>7 mg/L或AUC>300 mg/（L·h）时，血小板下降风险>50%。该患者增加利奈唑胺剂量达稳态后测得Cmin为7.64 μg/mL，期间确实出现血小板计数下降，但数值仍在正常范围内。患者出院后，需继续使用600 mg q8 h治疗，告知其半月检测血常规及药物浓度。回访其血谷浓度维持在6.5～7.5 μg/mL，血小板计数在300×109/L左右，均在正常范围。2月后复查胸部CT和腰椎及下肢磁共振平扫基本恢复正常，证实其利奈唑胺治疗安全有效。

4 总结

本案例首次报道了使用利奈唑胺超说明书剂量治疗化脓性链球菌脓毒症致多器官功能障碍合并骶髂关节感染，对于部分特殊人群治疗，利奈唑胺的说明书剂量不足问题应受到关注。目前替加环素说明书剂量不足问题已得到广泛关注，其超说明书用法和临床疗效也得以逐步认可[25-26]，利奈唑胺临床应用中说明书剂量不足问题报道较少。本案例从抗菌药物的选择及药物剂量调整均体现出个体化抗感染方案在临床治疗中的重要地位。临床药师应不断学习、积极参与临床治疗，为医师提供合理的治疗建议，为患者安全、经济、有效的用药负担起责任。

参 考 文 献

[1]Dellinger R P， Levy M M， Rhodes A， et al. Surviving sepsis campaign： International guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J]. Intensive Care Med， 2013， 39（2）： 165-228.

[2]刘正印. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染的诊治[J]. 中华内科杂志， 2015， 54（6）： 541-543.

[3]Hashemian S M， FarhadiI T， Ganjparvar M. Linezolid： A review of its properties， function， and use in critical care patients[J]. Drug Des Devel Ther， 2018， 12（5）： 1759-1767.

[4]Zahedi B， Bialvaei A， Rahbar M， et al. Linezolid： A promising option in the treatment of gram positives[J]. J Antimicrob Chemother， 2017， 72 （2）： 354-364.

[5]桑福德. 桑福德抗微生物治療指南[M].（第48版）. 北京： 中国协和医科大学出版社， 2019： 73.

[6]中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药动学/药效学理论临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2018， 41（6）： 409-446.

[7]国家卫生计生委医政医管局， 国家卫生计生委合理用药专家委员会. 国家抗微生物治疗指南[M]. （第二版）. 北京： 人民卫生出版社， 2019： 172-175.

[8]Liu C， Bayer A， Cosgrove S E， et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J]. Clin Infect Dis， 2011， 52（3）： 18-55.

[9]Jie F， Congqin C， Yan W， et al. Does the conventional dosage of linezolid necessitate therapeutic drug monitoring？—Experience from a prospective observational study[J]. Ann Transl Med， 2020， 8（7）： 493-501.

[10]Stalker D J， Jungbluth G L. Clinical pharmacokinetics of linezolid， a novel oxazolidinone antibacterial[J]. Clin Pharmacokinet， 2003， 42（13）： 1129-1140.

[11]Taubert M， Zoller M， Maier B， et al. Predictors of inadequate linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2016， 60（9）： 5254-5261.

[12]Cojutti P， Pai M P， Pea F. Population pharmacokinetics and dosing considerations for the use of linezolid in overweight and obese adult patients[J]. Clin Pharmacokinet， 2018， 57（8）： 989-1000.

[13]Xie F， Mantzarlis K， Malliotakis P， et al. Pharmacokinetic evaluation of linezolid administered intravenously in obese patients with pneumonia[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 74（3）： 667-674.

[14]Meagher A K， Forrest A， Rayner C R， et al. Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate-use program[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2003， 47（2）： 548-553.

[15]Meng L， Mui E， Holubar M K， et al. Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults[J]. Pharmacotherapy， 2017， 37（11）： 1415-1431.

[16]Pea F， Cojutti P G， Baraldo M. A 10-year experience of therapeutic drug monitoring（TDM） of linezolid in a hospital-wide population of patients receiving conventional dosing： is there enough evidence for suggesting TDM in the majority of patients[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol， 2017， 121（4）： 303-308.

[17]Minichmayr I K， Schaeftlein A， Kuti J L， et al. Clinical determinants of target non-attainment of linezolid in plasma and interstitial space fluid： A pooled population pharmacokinetic analysis with focus on critically ill patients[J]. Clin Pharmacokinet， 2017， 56（6）： 617-633.

[18]Shuan W， Tingting Z， Xia Y， et al. The bone penetration of linezolid in osteoarticular tuberculosis patients of China[J]. Int J Infect Dis， 2021， 103（2）： 364-369.

[19]Jasper K， Mathieu S B， Simon T， Onno W A， et al. Simple strategy to assess linezolid exposure in patients with multi-drug-resistant and extensively-drug-resistant tuberculosis[J]. Int J Antimicrob Agents， 2017， 49（6）： 688-694.

[20]Topper C， Steinbach C， Dorn C， et al. Variable linezolid exposure in intensive care unit patients-possible role of drug-drug interactions[J]. Ther Drug Monit， 2016， 38（5）： 573-578.

[21]Zoller M， Maier B， Hornuss C， et al. Variability of linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients： A prospective observational study[J]. Crit Care， 2014， 18（4）： 148-154.

[22]Senneville E. Risk factors for anaemia in patients on prolonged linezolid therapy for chronic osteomyelitis： a case control study[J]. Antimicrob Chemother， 2004， 54（4）： 798-802.

[23]Li Y， Xu W. Efficacy and safety of linezolid compared with other treatments for skin and soft tissue infections： A meta-analysis[J]. Biosci Rep， 2018， 38（1）： 2117-2174.

[24]竇林杰， 韩欣姆， 董海燕. 利奈唑胺致血小板减少症研究进展[J]. 中国感染与化疗杂志， 2019， 19（1）： 96-100.

[25]中国医药教育协会感染疾病专业委员会， 中华结核和呼吸杂志编辑委员会， 中国药学会药物临床评价研究专业委员会. 抗菌药物超说明书用法专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2015， 38（6）： 410-444.

[26]Mei H， Yang T， Wang J， et al. Efficacy and safety of tigecycline in treatment of pneumonia caused by MDR Acinetobacter baumannii： A systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother， 2019， 74（12）： 3423-3431.