雌激素对胆固醇代谢影响的研究进展

徐 乐,邹世恩

(复旦大学附属妇产科医院，上海 200090)

胆固醇代谢的平衡对维持细胞正常功能与系统稳定十分重要，其代谢的紊乱与心血管疾病等许多疾病的发生密切相关[1]。流行病学研究发现，与同龄男性相比，绝经前女性更不容易发生心血管疾病[2]；绝经后女性患心血管疾病的风险显著增加[3]。近年研究也证明了雌激素具有心血管保护作用[4]。种种证据表明雌激素对胆固醇代谢起着重要的调节作用，外源性雌激素的应用可能会给胆固醇代谢紊乱相关疾病提供新的治疗思路。本文将对雌激素及其受体在胆固醇代谢各个过程中的调节作用进行回顾与展望(涉及到的过程如图1)。

1 雌激素及其受体概述

雌激素是一种类固醇激素，主要是由雌性动物的卵巢分泌产生。人体内的雌激素包括雌酮、雌二醇和雌三醇，其中雌二醇是发挥生理作用的主要雌激素，其次是雌酮、雌三醇[5]。雌激素通过结合雌激素受体激活转录过程和(或)信号事件，从而控制基因表达。雌激素受体可分为两大类：(1)经典核受体家族:包括雌激素受体α(estrogen receptor α,ERα)和雌激素受体β(estrogen receptor β,ERβ)；(2)膜受体家族：G蛋白偶联受体30(estrogen receptor G protein-coupled receptor 30,GPR30)[6]。

2 胆固醇代谢概述

胆固醇是构成生物膜的重要组成成分，同时是合成具有重要生物学功能的固醇化合物的前体物质[7]。胆固醇代谢是指胆固醇在机体内合成、利用及转化的一系列过程，主要包括胆固醇的生物合成、摄取、外流、酯化及转化等过程[8]，其中任何一个过程的异常都可能导致胆固醇代谢的失衡，这不仅可导致心血管疾病的发生，还会增加神经退行性疾病及癌症等多种疾病发生的概率[9-11]。在哺乳动物中，胆固醇水平受到严格调控，主要是受到固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP2)和肝脏X受体(liver X receptors，LXRs)两个家族的转录因子的调控，它们分别控制着机体胆固醇的供应和去除[12]。SREBP2激活后主要促进其下游靶分子3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)mRNA的表达。LXRs的主要下游靶分子为胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)和ATP结合盒转运蛋白(ATP-binding cassette,ABC)家族的成员ABCA1、ABCG1、ABCG5及ABCG8等[13]。

3 雌激素对胆固醇代谢的影响

3.1 胆固醇的合成与摄取 生物体内的胆固醇来自于食物及自身胆固醇的生物合成，其中机体自身胆固醇的生物合成是体内胆固醇的主要来源[14]。

3.1.1 雌激素与胆固醇摄取 小肠是机体摄取外源性胆固醇的场所，小肠吸收的胆固醇主要来自于饮食，还有一部分来自于肠黏膜脱落的肠细胞和肝脏排泄的胆汁酸[15]。小肠上皮细胞顶端存在尼曼匹克C1样蛋白1(Niemann-Pick C1-Like 1,NPC1L1)，是参与小肠胆固醇转运摄取的重要蛋白[16]，机体通过肠上皮细胞顶端的NPC1L1吸收肠道中的胆固醇，吸收的胆固醇被酯化后用于合成乳糜微粒，然后以乳糜微粒的形式被肝脏吸收[8]。研究发现，动物肠道对膳食脂质的吸收存在性别差异，雌鼠往往比雄鼠表现出更低的肠道脂质吸收，雌激素对肠道的脂质吸收具有调节作用[17]。研究显示，β-雌二醇通过作用于ERβ和GPR30可使双侧卵巢切除(ovariectomized,OVX)的Apo E-/-小鼠肠上皮细胞中NPC1L1 mRNA表达显著降低，β-雌二醇可通过ERβ和GPR30激活PI3K/AKT信号通路来调节肠道功能，从而减少胆固醇的累积，缓解绝经后的血脂异常[18]。雌激素对肠道外源性胆固醇的摄取起着不可忽视的调节作用，有望成为动脉粥样硬化等心血管疾病的新治疗靶标。但目前相关研究较少，关于雌激素对肠道外源性胆固醇摄取调控的分子机制还需进一步探究。

除了肠上皮细胞可从肠道中摄取外源性胆固醇外，外周组织细胞可通过低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein cholesterol receptor,LDLR)摄取循环中的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)供机体细胞利用，这也是机体调节胆固醇水平稳定的重要途径[8]，LDLR水平下降可使循环中LDL-C水平升高。雌激素对心血管系统具有保护作用，但具体机制还不清楚，普遍认为雌激素可通过促进LDLR表达降低循环中LDL水平[19]。目前关于雌激素对LDLR表达的调控效应仍存争议。有研究显示，雌激素并未增加ApoE-/- OVX小鼠肝脏中LDLR表达[19]。但是更多的研究倾向于雌激素对LDLR的表达有促进作用，如雌激素增加了高脂肪饮食喂养的OVX小鼠肝脏LDLR表达，并且这种作用是通过抑制LDLR的负向调控因子前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)实现的[20]。有研究报道，17β-雌二醇通过激活GPR30/PLC通路抑制PCSK9介导的HepG2细胞中LDLR降解[21]。还有研究发现，植物雌激素白藜芦醇可通过作用于ERα降低PCSK9表达，将ERα基因沉默后这种作用消失[22]。

3.1.2 雌激素与胆固醇生物合成 除了成年动物的脑组织和成熟红细胞外，几乎所有的组织细胞都可合成胆固醇，且肝脏是胆固醇合成的主要场所。HMGCR是该过程的限速酶，而SREBP2是胆固醇生物合成的重要转录调节因子，SREBP2可与HMGCR基因启动子区域的固醇调节元件位点结合，正向调控HMGCR的转录，从而促进胆固醇的生物合成[8]。

根据STRAW分期，可将性成熟女性的生命周期分为生殖期、绝经过渡期和绝经后期三个阶段[23]。既往研究表明，绝经后胆固醇代谢紊乱与雌激素水平下降相关，但关于雌激素可否调节胆固醇的生物合成尚存争议。有研究显示，选择性雌激素受体调节剂(SERMs)他莫昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬均增加了HepG2和MCF-7细胞中SREBP2 mRNA表达从而促进了胆固醇的生物合成，但这种作用并不依赖于雌激素受体[12]。研究显示，外源性给予雌二醇，肝细胞中SREBP2 mRNA表达增加，这种作用呈剂量依赖性并且可被雌激素受体拮抗剂所阻断，SREBP2基因的启动子区域存在一个有功能的雌激素反应元件(一种ERα的结合位点)，雌激素可通过ERα特异性结合到该位点上并诱导SREBP2转录，从而调控胆固醇的生物合成[24]。

近年研究发现，除雌激素外卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)，FSH也参与了绝经相关的胆固醇代谢紊乱[25-26]。赵家军等研究发现，阻断FSH可通过抑制肝脏胆固醇的生物合成降低血清胆固醇，OVX小鼠腹腔注射外源性FSH，建立FSH升高的小鼠模型，外源性补充雌激素(E2)以维持雌激素在正常水平。此项研究结果显示，FSH可通过与肝脏FSH受体(follicle-stimulating hormone receptors,FSHRs)结合来激活Gi2α/β-arrestin-2/Akt通路，该通路可抑制FoxO1(SREBP2转录的负向调控分子)与SREBP2启动子的结合，从而降低FoxO1对SREBP2基因转录的抑制作用，这种作用导致SREBP2表达上调，进而驱动HMGCR的初始转录和胆固醇的从头生物合成，导致胆固醇的累积[26]。

综上所述，雌激素参与胆固醇生物合成的调节，并且这种作用可能是通过雌激素-ERα-SREBP2这一途径来实现的。此外，关于雌激素与卵泡刺激素在调节胆固醇的生物合成这方面是否存在交互作用还需进一步探究，在研究雌激素对胆固醇生物合成的作用时要考虑到排除FSH因素的影响。

3.2 雌激素与胆固醇逆向转运 除了肝细胞、肾上腺细胞和性腺细胞除外，机体的大多数细胞无法分解代谢多余的胆固醇[27]，因此将多余的胆固醇排出细胞或以胆固醇酯的形式储存对维持机体胆固醇代谢的稳态十分重要。胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)是机体清除多余胆固醇的一种重要机制，LXRs是该过程中的重要调节因子，LXRs是核受体超家族中的一员[28]，被激活后会促进胆固醇的肝排泄，降低机体的胆固醇摄取，促进胆固醇向胆汁酸的转化，总的效应是促进体内胆固醇向外排出[13]。在分子层面上，LXRs被激活后会上调ABCA1、ABCG1、ABCG5及ABCG8基因表达以促进胆固醇的排出。其中ABCA1、ABCG1介导外周细胞中的胆固醇外流到高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)[29]，而ABCG5、ABCG8则介导胆固醇从肝脏分泌到胆汁中[30]。此外，LXR还可通过诱导胆汁酸合成途径中的限速酶CYP7A1表达，促进胆固醇向胆汁酸的转化[31]。有研究显示，在胆固醇代谢相关基因的启动子或增强子区域，分别存在着ERα和LXRα的结合位点且两者的结合区域存在部分重叠，当高水平的雌激素促进ERα与靶基因上相应位点结合后，促进LXRα与靶基因的结合并使这种结合变得更加紧密，进而促进LXRα靶基因的转录[32]。上述结果表明ERα和LXRα在调节肝脏胆固醇代谢中存在着相互作用，ERα似乎可提高LXRα对靶基因的转录活性，但目前关于雌激素对LXR自身表达水平的影响尚未有明确的定论。

RCT包括胆固醇外流、酯化及转化等过程。关于雌激素对卵磷脂胆固醇脂酰转移酶-LCAT所介导的胆固醇酯化调节的相关报道较少，以下将重点讨论雌激素在胆固醇的外流与转化中的作用。

3.2.1 雌激素与胆固醇的外流 雌激素在RCT早期阶段即胆固醇外流中的具体作用尚不明确。有研究发现，雌激素通过作用于肝脏ERα在肝脏RCT的调节中起着重要的作用，肝脏ERα缺乏小鼠的胆固醇外流的能力降低[33]。也有研究发现，雌激素受体GPR30被激活后会促进肝脏ABCG5和ABCG8 mRNA的表达，从而促进由ABCG5、ABCG8介导的肝脏胆固醇向胆汁的外流[34]。也有研究显示，对于绝经前女性，血浆雌激素浓度与胆固醇外流能力无关，但对于患有多囊卵巢综合征(雌激素水平降低的状态)的绝经前患者，胆固醇外流能力降低与雌激素水平下降有关，而在绝经后的妇女中，雌激素替代疗法可有效地增加胆固醇外排能力[35-36]。此外，最近一项研究表明，血清雌二醇水平与脂肪组织胆固醇外流直接相关，但这种关系可能存在性别差异[37]。目前为止，关于雌激素在胆固醇外流中的具体作用尚未得出一致的看法。

3.2.2 雌激素与胆固醇的转化 胆固醇的转化是指胆固醇被代谢成胆汁酸排出体外的过程,在肝内被转化成胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路，CYP7A1是胆汁酸合成经典途径的限速酶，对其表达量的调控影响胆固醇代谢的稳态[38]。

研究报道，雌激素可通过降低CYP7A1表达来降低肝脏胆汁酸的合成。在一项雌激素是否促进胆结石形成的研究中发现[34]，GPR30的激动剂G-1显著降低了卵巢切除小鼠(OVX)野生型和ERα-/-小鼠肝脏中CYP7A1表达，但没有降低GPR30-/-小鼠肝脏中CYP7A1表达，这表明GPR30被激活后可通过减少CYP7A1表达来降低胆固醇向胆汁酸的转化。

4 不足与展望

雌激素可通过作用于不同的雌激素受体对机体胆固醇代谢的不同过程发挥调节作用，总的效应是降低机体内胆固醇水平，以便维持机体组织细胞中胆固醇水平的动态平衡。这为应用雌激素治疗胆固醇紊乱相关疾病提供了新的思路，但雌激素替代疗法可能增加患者患乳腺癌、血栓等疾病的风险，因而限制了外源性雌激素在这方面的应用。目前雌激素在胆固醇代谢中的作用机制仍不完全清楚，将来如果可以研究清楚雌激素对胆固醇代谢调控的具体通路，有望可通过选择性激动该通路来达到治疗疾病的目的而尽可能降低甚至消除雌激素替代治疗所带来的副作用。