早期宫颈癌保留生育功能不同手术方式的妊娠及肿瘤结局——单中心10年回顾性分析*

李秋蓉,王延洲,邓 艳,王文婷,任玉香,徐 燕,凌开建,梁志清

(陆军军医大学第一附属医院妇产科,重庆 400038)

宫颈癌是危害全球妇女生命健康的主要恶性肿瘤之一。随着宫颈癌筛查的普及、医疗技术的不断发展和宫颈癌疫苗的推广及应用，宫颈癌的发病率和死亡率已有所下降，但年轻妇女宫颈癌(<35岁)患者的构成比上升[1]。随着生育年龄推迟，以及三孩政策开放，越来越多的早期宫颈癌患者有保留生育要求。年轻女性肿瘤患者生育力的保存和保护成为妇科及生殖科等相关领域共同关注的问题。根据目前的国际共识和指南，保留生育功能手术对于那些希望保留生育能力的女性来说是一种合理的选择。根据宫颈癌肿瘤学的长期观察，早期宫颈癌5年生存率高，为保留生育功能创造了可能[2]。2021年NCCN指南建议，早期宫颈癌(FIGO分期Ⅰa1～Ⅰb1)，根据不同的临床分期及淋巴血管间隙浸润(lymph vascular space invasion，LVSI)可采用宫颈锥切术、宫颈切除术或广泛性宫颈切除术。手术途径可采用开腹、腹腔镜或机器人辅助手术。既往数据表明，Ⅰa1期施行宫颈锥切术，Ⅰa2期～Ⅰb1期施行宫颈广泛切除术及盆腔淋巴结切除术,患者术后具有较好的妊娠结局及肿瘤结局[3-5]。对于Ⅰa2期或不宜再次锥切的患者，单纯宫颈切除术±盆腔淋巴结是可选择的手术方式之一。然而，对于不同的临床分期及病理特征，手术方式的选择仍有较大的分歧。对于局部晚期的宫颈癌，新辅助化疗后再施行保留生育的临床实验相继开展，但没有长期的肿瘤学结局报道。有学者认为，肿瘤≤2cm，无LVSI，无宫旁组织侵犯，Ⅰb1宫颈浸润癌,采用宫颈大锥切或单纯宫颈切除术+盆腔淋巴结切除仍可获得较好的肿瘤结局[6]，相比广泛宫颈切除，保守手术可大幅度提高妊娠率及生活质量。至此，提出了低风险宫颈癌的概念，建议缩小宫颈切除范围，但尚缺乏大样本及长期肿瘤学结局，未达成共识。迄今，不同保留生育功能的手术方式在长期肿瘤结局方面的研究数据均有限。基于有限的证据，如何筛选合适理想的患者，采用最优的手术策略，从而最大限度规避肿瘤复发转移，仍是临床医生面临的困惑。本研究通过回顾分析行保留生育能力手术的早期宫颈癌患者的生存及妊娠结局，以期通过循证依据，为临床手术方式的选择及优化提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2010年1月到2019年12月于陆军军医大学第一附属医院妇科住院部诊断为早期宫颈癌并实施保留生育功能手术的60例女性患者的临床资料。患者平均年龄(33.6±4.8)岁，其中宫颈鳞癌57例，宫颈腺癌3例。纳入标准:年龄<45岁，成功实施保留生育功能手术，有生育愿望;病理学诊断确诊为宫颈癌,组织学类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌;宫颈癌临床分期(FIGO 2018年)Ⅰa1～Ⅱa1；术前无明显不孕因素；接受规律随访。排除标准：微偏腺癌、神经内分泌癌等特殊类型的宫颈癌患者；宫颈内口受侵犯患者；术中淋巴结转移，宫颈内口阳性；术后1年内改变手术方式行子宫切除；术后失访及无规律随访资料；诊断性锥切。本研究为回顾性研究，豁免患者知情同意书，并通过医院伦理委员会审批(KY2019156)。医生根据患者自身情况、分期、病理类型、保留生育意愿情况，通过既往指南、临床证据提供当前临床广泛应用的手术方式，并告知患者不同保留生育手术的相关利弊后，患者自主选择并施行保留生育能力手术。60例患者的手术方式：广泛子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术(28例)、单纯子宫颈切除术(7例)和宫颈锥切术(25例)，术中同时宫颈环扎23例。

1.2 方法

1.2.1 术前评估资料 病理科医师复核宫颈癌病理诊断资料；2名有经验的妇科肿瘤医师进行分期，评估宫旁情况；术前已排除子宫内膜癌转移至宫颈的患者；术前有盆腔CT或MRI等影像学检查测量宫颈癌病灶大小；有双肾及输尿管超声检查结果；患者有详细的相关生育史及生育要求。

1.2.2 手术方式及关键手术步骤 (1)宫颈锥切：四把宫颈钳钳夹宫颈3、6、9、12点，充分暴露宫颈，在宫颈外口可疑病变/碘不着色上方10mm以垂直方向作一环形切口，然后逐渐向内倾斜45°向宫颈深部做锥形切除，锥高达宫颈内口，再行宫颈成形术，探查宫颈内口通畅，宫颈内口留置油纱1张，48h后取出。(2)单纯宫颈切除：伴或不伴术前腹腔镜下盆腔淋巴结活检冰冻证实无转移后，行经阴道宫颈切除：距子宫颈外口10mm处环形切开阴道穹窿部黏膜，上推膀胱至膀胱腹膜反折处，后方分离阴道直肠间隙，充分游离子宫颈，向宫颈内口上方10mm处横行切除部分宫颈，再行残端宫颈成形术。(3)广泛宫颈切除+盆腔淋巴结切除：广泛宫颈切除前先行腹腔镜盆腔淋巴结切除术，切除淋巴结送快速冰冻病理检查。病理检查证实盆腔淋巴结无肿瘤转移后，再行广泛宫旁组织切除，保留子宫动脉上行支。转而经阴道在宫颈外口下20～30mm处切断阴道壁，于宫颈内口水平处离断宫颈，再次取子宫颈内口切缘保留侧组织，送病理检查证实无肿瘤累及后，经阴道行子宫下段和阴道残端的锁边缝合，形成新的“子宫颈”通道。同时行宫颈环扎者，采用不可吸收尼龙线，于子宫下段内口侧行环形缝合1周，不穿透黏膜层，新形成宫颈通道可容纳5～6号扩宫棒，术中留置宫腔引流管1根和(或)油纱1张48h后取出,或宫腔引流管1根下次月经来潮后取出。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件，正态分布变量之间差异采用t检验，各分类变量之间的关联采用卡方检验。单因素和多因素分析采用Cox回归分析，Log-rank检验比较3组患者Kaplan-Meier结局曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般资料 60例早期宫颈癌患者中，FIGO分期(2018)Ⅰa1期不伴LVSI 31例、Ⅰa2期4例(3例Ⅰa1期伴LVSI纳入该分期)、Ⅰb1期24例、Ⅱa1期1例。53例(88.3%)患者高危型HPV感染阳性，其中HPV16/18阳性17例(28.3%)；未知2例(3.3%)；HPV阴性5例(8.4%)。未生育患者21例(35.0%)，均为鳞癌；已生育39例(65.0%)。LVSI具体情况：Ⅰa1期伴LVSI 3例，Ⅰb1期伴LVSI 3例，Ⅱa1伴LVSI 1例，总发生率11.7%(7/60)。

2.2 患者的手术病理特征 宫颈锥切手术组主要为Ⅰa1期不伴LVSI患者，占92%(23/25)；广泛宫颈切除组主要为Ⅰb1期患者，占82.1%(23/28)。术后病理为深肌层浸润患者，多施行广泛宫颈切除术，仅1例行宫颈锥切后因自身原因未补充治疗。3组中无癌残留病例。切缘残留者3例，均为高级别上皮内病变。见表1。

表1 不同手术方式患者的手术病理特征

2.3 肿瘤学结局 60例患者，平均随访时间为58月(14～132月)，随访截止时间2021年2月。

2.3.1 总无瘤生存率和总生存率 保留生育功能患者的5年总无瘤生存率(free disease rate，DFS)93.3%(56/60)，总生存率(overall survival，OS)95%(57/60)。3种保留生育功能的手术方式中，宫颈锥切组DFS 96%(24/25)，OS 96%(24/25)；广泛宫颈切除组DFS 89.3%(25/28)，OS 92.9%(26/28)。

2.3.2 复发与死亡 4例患者复发，复发率6.7%(4/60)，复发中位时间27.3月(14～56月)；其中锥切组1例(4%)，广泛宫颈切除组3例(10.7%)。复发患者均为鳞癌,主要为Ⅰb1伴深肌层浸润，术后伴有高危型16/18型HPV持续感染。3例复发部位为宫颈及阴道区域复发，1例为输尿管转移伴肾功能衰竭。病例1行宫颈锥切术后未补充治疗，术后16个月妊娠，术后22个月死胎引产复查发现宫颈癌复发，术后25个月肾功能衰竭死亡。病例2为广泛宫颈切除术后未补充放化疗，复发后行放化疗发生并发症死亡。病例4复发后放弃治疗。见表2。

表2 复发及死亡患者的具体情况

60例患者中无术前新辅助化疗病例。3例切缘高级别病变残留患者，术后定期宫颈癌门诊复查，目前均无复发。术后辅助治疗以补充化疗为主，按Sedlis标准术后应补充放疗10例，7例采用化疗方案，按疗程化疗后目前无复发征象(Ⅰb1期6例、Ⅱa1期1例)，剩余3例因自身原因放弃进一步治疗后经历复发后死亡(25、26、28月)。

2.3.3 复发、死亡的单因素和多因素分析 单因素分析结果显示，肌层浸润是复发的危险因素，深肌层浸润复发的风险是浅表浸润的176.86倍(OR=176.86，95%CI为2.195～14248.46，P=0.021)。多因素分析结果显示,肌层浸润是复发的危险因素，深肌层浸润复发的风险是浅表浸润的29.38倍(OR=29.381，95%CI为3.042～283.76，P=0.003)(表3)。死亡单因素分析：本次研究未筛选出影响因素。

表3 复发组多因素分析

2.3.4 生存曲线分析 3组患者复发的生存曲线比较，差异无统计学意义(P=0.512)(图1A)。3组患者死亡的生存曲线比较，差异无统计学意义(P=0.691)(图1B)。

2.4 妊娠结局 术后仍有生育意愿者23例，其中妊娠6例(26.1%)，足月产3例。宫颈锥切组：足月产1例，孕6月宫内死胎引产1例，放弃生育行人工流产2例。广泛宫颈切除组：足月产2例。4例患者采用辅助生殖技术失败，部分为宫颈口寻找困难，放置胚胎失败。单纯宫颈切除组未随访到妊娠病例。

2.5 宫颈环扎及术后并发症 术中同时行宫颈环扎共23例，其中单纯宫颈切除组3例，广泛宫颈切除组20例。术后宫颈粘连3例(1例单纯宫颈切除术中未行环扎，2例系广泛宫颈切除术+术中环扎)，宫颈狭窄2例(广泛宫颈切除，术中环扎)，残端宫颈合并宫腔粘连1例(广泛宫颈切除术，术中未环扎)。宫颈环扎组的宫颈狭窄和粘连率为17.4%(4/23)，未环扎组为5.4%(2/37)，两组比较差异无统计学意义(P=0.191)。

3 讨 论

3.1 宫颈癌术后复发的相关因素及处理 手术适应证及手术方式选择是早期宫颈癌保留生育功能的基石。保留宫颈癌生育功能手术，理想的候选者是低风险的宫颈癌患者。与低风险的患者相比，具备风险因素的患者有更高的复发风险和癌症死亡率。在术式的选择上，Ⅰa1伴LVSI、Ⅰa2及Ⅰb1患者，优选广泛宫颈切除及盆腔淋巴结切除术[7]。本研究中，宫颈锥切组及单纯宫颈切除组纳入了部分Ⅰa1伴LVSI及Ⅰa2患者，未补充手术及辅助化疗但均未复发，但样本量有限尚不足以评估安全性。一项研究认为，宫颈锥切与广泛宫颈切除术的复发率和死亡率相似，Ⅰa期分别为0.4%和0.7%，Ⅰb期为0.6%和2.3%[8]。鉴于较低的复发死亡风险，有学者建议，对于具有低风险Ⅰb1患者，可考虑行宫颈锥切术/宫颈切除+盆腔淋巴结切除术[9],但安全性尚待大样本进一步研究评价。一项全国多中心回顾性研究提示，具备多个风险因素患者的复发风险和癌症死亡率约是低风险患者的4倍，单一深肌层侵犯和无深肌层侵犯的DFS分别为92.8%和97.2%[10]。本研究行保留生育功能手术患者的5年DFS 93.3%，OS 95%，低于文献报道(5年DFS 94%，OS 97%)[11]，可能与样本量小且复发患者主要为仅具备深肌层浸润单一风险因素及术后未补充治疗有关。对于宫颈癌保留生育不符合Sedlis标准，仅单一低风险因素者，目前尚无明确证据支持术后补充治疗或仅补充化疗。其他文献报告提示,Ditto等[12]研究中，22例保留生育功能的早期宫颈癌患者中，随访48.8月无复发病例。Helpman等[13]研究中，腺癌组与鳞癌组的肿瘤结局相似，差异无统计学意义。而对于肿瘤大于2cm和Ⅱa1的患者予以新辅助化疗后再行保留生育功能手术，短期观察有较好的结果[14]，但其安全性需进一步评价。总之，保留生育功能手术的DFS，各文献报道有差异[15]，究其原因，与纳入人群、不同治疗手术方式有关。早期宫颈癌保留生育功能，需考量到病例选择、适应证、术式选择策略、接受辅助治疗等多方面因素。按NCCN指南建议，对于具备中危因素的患者，按Sedlis和腺癌四因素模型，术后需补充放疗，但放疗影响卵巢及子宫内膜功能从而影响生育。对于这类患者，可否考虑术后进行化疗代替，尚需临床循证依据。为更好地预防复发，有中风险因素的患者，完成生育后是否补充标准的手术治疗方案也值得商榷。该类患者，术后需行阴道镜及HPV检测，规律随访，有利于早期发现复发，及时治疗[16]。对于术后复发患者，可选择再次手术或直接选择放化疗。

3.2 妊娠结局 影响患者术后妊娠的因素较多，可能与疾病治疗相关,如生殖道局部解剖结构改变、术后发生宫颈管粘连等并发症；患者存在心理因素干扰，如担心肿瘤复发，恐惧性生活等。文献报道，宫颈癌保留生育功能手术后的妊娠率差异较大，10%～60%，部分需接受辅助生殖治疗[17-18]。本文中，部分术后患者的生育愿望不积极，甚至放弃生育，术后仅23例(37.7%)患者有生育愿望，妊娠率26.1%。对于保留生育功能的患者，需向患者及家属详细交代术后不孕的可能及相应的措施，提高患者依从性。积极治疗宫颈狭窄，借助辅助生殖技术，有助于提升术后妊娠率。

3.3 术中宫颈环扎及远期并发症 关于宫颈癌保留生育手术期间施行宫颈环扎术的指导策略不明确，其有效性和安全性仍存争议。宫颈环扎材料及环扎时机，在这一特定人群中进行的研究匮乏。手术后虽存在宫颈机能不全的风险，但同时施行宫颈环扎术可能存在感染，宫颈狭窄风险增加，不利于妊娠。有研究长期随访认为，应用环扎带并没有增加并发症[19]。本研究中，远期并发症主要为严重的宫颈狭窄和粘连，环扎处理者的发生率高于未环扎处理者，但差异无统计学意义，有待更多样本得出结论。针对宫颈机能不全患者，也可选择术后再进行腹腔镜环扎手术，但对于广泛子宫颈切除的患者，可能存在盆腔粘连、手术操作困难的风险。

总之，对于有生育要求的宫颈癌患者，既要根治肿瘤，又要最大限度减少对患者生育功能的影响，手术中需要足够阴性切缘，且需要在保留宫颈组织的长度之间进行有效平衡。3种不同保留生育手术方式面临不同的最优候选者,有待设计前瞻性的大样本队列研究，筛选适宜的保留生育功能的患者和适宜的手术方式，术后充分评估复发风险，采用有效的术后辅助治疗方案，以及规律随访,早期发现复发并及时治疗。