安罗替尼在妇科肿瘤治疗中的现状及研究进展

殷爱军，李 鹏，宋 坤，姜 洁，孔北华

(山东大学齐鲁医院，济南 250063)

妇科恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，严重危害着妇女的生命健康。常见的妇科肿瘤主要包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌[1]。2020年全球癌症统计报告指出，子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的发病人数分别为60.4万、41.7万、31.4万例，死亡人数分别为34.2万、9.7万、20.7万例[2]。2015年中国癌症发病与死亡统计报告显示，我国女性恶性肿瘤中，子宫颈癌及子宫内膜癌的发病率分别为第6、8位，卵巢癌的发病数量也呈上升趋势，妇科恶性肿瘤的防治任务依然艰巨[3]。在治疗妇科恶性肿瘤方面，虽然手术治疗、放射治疗(放疗)及化学治疗(化疗)等治疗方案不断改进，但晚期妇科恶性肿瘤易转移及复发，尚缺乏有效的治疗手段。随着对妇科肿瘤发病机制的深入研究和精准医学的不断发展，近年来靶向治疗药物，特别是抗肿瘤血管生成药物，不断取得新的进展，在肿瘤综合治疗中发挥日渐重要的作用[4]。靶向治疗能高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞，且不良反应较低，是妇科肿瘤治疗中具有前景的治疗方案[5]。

实体肿瘤的生长和转移有赖于新生血管的支持，当肿瘤直径>3mm时，为维持肿瘤生长，肿瘤需要独立的血供，血管调控学说认为抑制肿瘤新生血管的形成可靶向治疗肿瘤[6]。恶性肿瘤的血管生成由肿瘤血管生成因子(正向调节)和抗血管生成因子(负向调节)相互作用、相互调控[7]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体是介导新生血管形成的关键因素，其中以VEGF-2为主；而血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)及其受体、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)及其受体等相关信号通路与其共同作用，调控新生血管的形成与稳定。

抗血管生成药物通过作用于肿瘤血管生成，是肿瘤治疗的理想靶点。抗血管生成药物根据治疗机制的不同可分为：(1)阻断VEGF的治疗:重组人源化单克隆VEGF抗体，如贝伐珠单抗(Bevacizumab)；VEGFR抗体，如雷莫芦单抗(Ramucirumab)；可溶性VEGF陷阱受体，如阿柏西普(Aflibercept)[8]。(2)小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)[9]，其靶点不局限于VEGFR，可抑制包括PDGFR、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、FGFR、干细胞生长因子受体c-Kit、转染重排基因(rearranged during transfection,RET)等在内的其他与肿瘤生长和血管生成相关的酪氨酸受体和酪氨酸激酶。相关药物如安罗替尼(Anlotinib)[10]、舒尼替尼(Sunitinib)[11]、索拉非尼(Sorafenib)[12]、帕唑帕尼(Pazopanib)[13-14]、阿帕替尼(Apatinib)[15]、阿昔替尼(Axitinib)[16]、凡德他尼(Vandetanib)[17]等。(3)其他抗血管生成治疗：如血管生成素抑制剂Trebananib[18-19]、整合素抑制剂伏洛昔单抗(Volociximab)等[20-21]。

近年来，抗血管生成药物被广泛应用于肾细胞癌、结直肠癌、肝癌等肿瘤的治疗。研究者们开展一系列临床研究以探索其治疗妇科肿瘤的疗效与安全性。许多小分子TKI药物，特别是安罗替尼，显示了一定的疗效，为患者带来生存获益。

根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》的规定，在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用权应仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应做好用药监测和跟踪观察。2021年8月颁布的《中华人民共和国医师法》第二十九条规定：在尚无有效或更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。

本文基于国内外药品说明书、已发表的文献证据、指南与专家共识将针对安罗替尼对肿瘤新生血管的抑制作用，重点探讨安罗替尼治疗妇科恶性肿瘤的研究进展，为其治疗妇科恶性肿瘤提供参考。

1 安罗替尼(Anlotinib)简介

安罗替尼作为我国自主研发的1.1类新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已于2018年获得国家药品监督管理局批准上市，现已获批用于晚期非小细胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)、小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)、甲状腺髓样癌、腺泡状软组织肉瘤和软组织肉瘤患者的治疗[10]。安罗替尼在妇科肿瘤领域的研究起步相对较晚，但获得了不俗的成绩。安罗替尼已于2015年获得美国食品药品监督管理局(FDA)卵巢癌孤儿药的资格认定。近年来，多项安罗替尼治疗妇科肿瘤的相关研究在欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)、美国妇科肿瘤学会(Society of Gynecologic Oncology，SGO)和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会上相继公布，以其良好的疗效和可控的安全性而逐渐受到关注和认可[22]。

安罗替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[23]。

体外激酶活性测定和分子动力学模型提示，安罗替尼结合在VEGFR2和c-Kit激酶的ATP结合域，高选择性作用于VEGFR-2和VEGFR-3(IC50值0.2和0.7nmol/L)，同时还可较强地抑制c-Kit。体内试验提示，安罗替尼可抑制血管新生相关的VEGFR、FGFR及PDGFR所介导的下游信号通路，影响内皮细胞的增殖、迁移及形成管腔的能力，进而抑制微小血管的形成，并且能通过c-Kit激酶影响肿瘤的发生发展。体外实验提示，在荷瘤小鼠动物模型中，安罗替尼可显著抑制移植瘤的生长，降低瘤内微血管密度[24-25]。此外，一系列基础研究显示，安罗替尼在恶性肿瘤治疗过程中，可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和转移、阻滞细胞周期等机制实现肿瘤抑制作用[26-28]。

临床前动物模型研究发现，安罗替尼口服生物利用度高，服药后多种组织中的安罗替尼达峰浓度高于同时间的血药浓度，如在脾、肾上腺、大肠、小肠、卵巢、肾中的达峰浓度为血药浓度的65～144倍，在子宫、心脏、肝、胃、膀胱、骨髓、脂肪中的达峰浓度为血药浓度的20～47倍[25,29]。

I期临床试验探索安罗替尼的用药剂量(5、10、12、16mg/d)和周期(连续4周用药或用药2周停药1周)，耐受性和药代动力学分析提示，10mg/d连续4周用药和16mg/d用药2周停药1周的剂量限制性毒性(dose limiting toxicities，DLT)为3级高血压、疲劳等，推荐安罗替尼的服用方案为连续两周口服12mg/d，停药1周。口服12mg时，患者的血药浓度在7.3h后达峰，终末消除半衰期为98h，连续用药2周，血药浓度在14天时达最高，随后7天逐渐降低直到下个用药周期开始[30]。

2 安罗替尼治疗妇科恶性肿瘤研究进展

2007年，安罗替尼申请化合物专利，已在包括妇科肿瘤在内的多种实体瘤中开展了相关临床试验。目前，安罗替尼尚未获批适应证用于治疗妇科肿瘤，但已有一些临床研究提示安罗替尼在妇科肿瘤的治疗中有较好的疗效和安全性。我们将针对安罗替尼在常见妇科肿瘤，如卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌等中的应用依次展开讨论。

2.1 卵巢癌 在卵巢癌领域，已开展多项安罗替尼的相关研究，包括安罗替尼单药，安罗替尼联合化疗、联合PARP抑制剂、联合免疫治疗等。

2.1.1 安罗替尼用于卵巢癌一线治疗 Liu等[31]开展一项评估安罗替尼联合紫杉醇/卡铂化疗用于晚期卵巢癌患者一线治疗的疗效与安全性的前瞻性单臂单中心Ⅱ期试验，共入组17例患者，其中14例为Ⅲc或Ⅳ期，结果提示客观缓解率(objective response rate,ORR)为58.8%(95%CI为32.9～81.8)，疾病控制率(disease control rate,DCR)为82.4%(95%CI为56.6～96.2)，发生转移与未发生转移患者的ORR分别为50%和80%，中位PFS为11.8个月(95%CI为4.5～19.1)。大多数不良反应为1级、2级，最常见的包括高血压(70.6%)，口腔黏膜溃疡(52.9%)，手足综合征(35.3%)，血小板减少症(17.6%)，疲劳(17.6%)和腹泻(11.8%)；其中仅有2例3级高血压(11.8%)和3例3级口腔黏膜溃疡(17.6%)。安罗替尼联合化疗在晚期卵巢癌患者的一线治疗中显示出较好的疗效和良好的安全性，尤其是在未发生转移的患者中显示出更好的疗效，尚需高级别循证医学证据进一步证实。

2.1.2 安罗替尼用于卵巢癌后线治疗 Cui等[32]开展一项安罗替尼治疗铂耐药上皮性卵巢癌的回顾性研究，该研究表明，38例患者的ORR为42.1%，DCR为86.8%；中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为7.7个月(95%CI为6.7～8.7)，中位总生存期(overall survival，OS)为16.5个月(95%CI为13.3～19.7)。其中17例患者接受了安罗替尼单药治疗，其ORR为23.5%，DCR为82.3%；中位无进展生存期为7.7个月(95%CI为6.3～9.1)。5例患者因不良反应减量(12mg/d减至10mg/d)，最常见的不良反应包括高血压(31.6%),疲劳(28.9%),厌食(26.3%)及手足综合征(23.7%)。Wang等[33]开展一项安罗替尼单药治疗铂耐药复发或难治性卵巢癌患者的的前瞻性单臂单中心Ⅱ期试验，结果表明，安罗替尼对铂耐药复发/难治性卵巢癌患者具有一定疗效，患者的ORR为29.2%(95%CI为14.6～57.0)，DCR为75%(95%CI为53.3～90.2)；中位PFS为6.34个月(95%CI为3.14～9.54)。大多数不良反应为1级、2级,最常见的1级不良反应包括高血压(45.83%),疲劳(29.17%),手足综合征(33.33%)和声音嘶哑(12.50%);2级不良反应仅包括牙龈出血(4.2%),手足综合征(4.2%),肾功能不全(4.2%)及疼痛(4.2%)。提示安罗替尼可能是铂耐药卵巢癌患者的一种新的治疗选择。

抗血管生成治疗诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，进而提高肿瘤治疗的疗效。安罗替尼联合化疗治疗卵巢癌也取得一定进展。Cui等[32]回顾分析了19例接受安罗替尼联合化疗的患者(15例口服依托泊苷,1例卡培他滨,1例表柔比星,1例多西他赛及1例洛铂，其ORR为36.8%，DCR为94.7%，中位PFS为8.0个月(95%CI为4.8～11.2)。由于研究中患者的基线情况不同，受患者的治疗史影响，该研究安罗替尼联合化疗的PFS结果与安罗替尼单药相比差异并不显著。Chen等[34]开展安罗替尼联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的前瞻性单臂单中心Ⅱ期试验，共入组27例既往接受过二线以上治疗的患者，对22例患者进行有效性评估表明，安罗替尼联合培美曲塞在治疗铂耐药复发和铂难治性卵巢癌患者中的ORR和DCR分别为33.3%(95%CI为15.6～55.3)、100%(95%CI为85.8～100.0)，中位PFS为9.3个月(95%CI为5.5～13.2)，大多数不良反应为1级、2级，包括过敏性皮疹(33.3%)、手足综合征(29.6%)、高血压(25.9%)和疲劳(25.9%)。另有5例患者出现3～4级不良反应：1例为3级蛋白尿、1例为3级腹水、1例为3级疲劳、1例为3级肢体水肿、1例为4级贫血。研究中1例患者死亡，死亡原因与研究药物无关。无论患者既往是否接受过抗血管生成药物的治疗，安罗替尼联合培美曲塞均表现出了良好的疾病控制率(DCR 100%)。对于未接受过抗血管生成药物治疗的患者，安罗替尼联合培美曲塞表现出了更好的生存获益(ORR:60.0% vs 16.7%；mPFS:9.3月 vs 未达到)。安罗替尼联合培美曲塞对铂耐药卵巢癌显示出一定的抗肿瘤活性及较好的安全性。

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)药物。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡[35]。抗血管生成药物联合PARP抑制剂在卵巢癌的治疗中已显示出良好的疗效。尼拉帕利是一种口服、强效、高选择性的PARP-1和PARP-2抑制剂。ANNIE研究是Liu等[36]开展的一项评价尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌患者中的安全性、有效性的多中心单臂Ⅱ期临床试验，25例可评估患者中有12例达到PR,12例疾病稳定。ORR为48.0%(95%CI为27.0～69.0)，中位PFS尚未达到。该研究表明，尼拉帕利联合安罗替尼在铂耐药复发性卵巢癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性和较好的安全性。

免疫治疗联合抗血管生成治疗的机制一方面在于抗血管生成药物可逆转免疫抑制效应，使肿瘤血管系统正常化,促进抗原呈递；另一方面，免疫治疗通过激活效应T细胞,使肿瘤血管正常化，增强效应T细胞的功能[37]。Cui等[32]分析了2例安罗替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗铂耐药卵巢癌的患者，其中1例部分缓解(partial response，PR)，持续时间超过7.2个月。ACTION研究是Lan等[38]开展的一项安罗替尼联合TQB2450(PD-L1单抗)治疗铂耐药复发和铂难治卵巢癌的多中心单臂Ib期试验，25例可评估疗效的患者中，ORR为52.0%(95%CI为30.4～71.6)，中位PFS为6.7个月(95%CI为4.5-未达到)。3级、4级不良反应发生率为54.5%，最常见的为手足综合征(21.2%)、高血压(18.2%)。该研究提示了安罗替尼联合TQB2450在复发性晚期卵巢癌患者中显示了良好的抗肿瘤活性及可耐受的毒性。以上研究均表明，安罗替尼联合免疫抑制剂治疗卵巢癌的安全性及效果良好。

2.2 子宫颈癌 在子宫颈癌的治疗中，已有多项与安罗替尼相关的研究开展。Wu等[39]开展一项安罗替尼应用于晚期/复发子宫颈癌患者的前瞻性单臂开放性Ⅱ期临床试验；结果表明，ORR为24.4%(95%CI为12.4～40.3)，DCR为58.5%(95%CI为42.1～73.7),mPFS为3.2月(95%CI为0.4～5.9)。大多数不良反应为1级、2级，发生率较高的不良反应主要包括贫血(29.3%)，手足综合征(26.8%)，淋巴细胞减少(24.4%)，尿白细胞阳性(22%)；3级不良反应为尿白细胞阳性(9.8%)，尿隐血(4.9%)和高血压(2.4%)。基于该研究数据，在既往接受过二线或以上治疗并进展的复发或转移子宫颈癌患者中，安罗替尼体现出了一定的临床应用潜力。Xu等[40]开展一项关于安罗替尼联合信迪利单抗治疗持续性复发性或转移性子宫颈癌患者的前瞻性单臂II期临床试验。39例可评估患者中，ORR为61.5%(95%CI为44.9～75.9)，DCR为94.9%(95%CI为80.7～98.8)，中位PFS尚未达到。大多数不良反应为1级、2级，发生率较高的主要包括甲状腺功能减退(33.3%)、高血压(23.8%)、谷草转氨酶升高(21.4%)、腹泻(19.0%)等，3级不良反应发生率较高的为高血压(4.8%)、低钠血症(4.8%)、腹泻(2.4%)等。基于目前数据，安罗替尼联合信迪利单抗在晚期复发转移性子宫颈癌患者中，体现了较为明确的临床获益。

Tan等[41]一项回顾性研究纳入了28例同步放化疗后，接受过放疗和一线化疗后复发或转移的子宫颈癌患者。13例患者接受安罗替尼单药治疗，15例患者接受化疗与安罗替尼联合治疗。患者的ORR为26.92%,DCR为76.92%，安罗替尼单药治疗的中位PFS为4.57个月(95%CI为3.85～5.29)；安罗替尼联合化疗的中位PFS为8.47个月(95%CI为5.09～11.85)。该研究表明安罗替尼对放化疗后晚期子宫颈癌患者安全有效，耐受性好。

2.3 子宫内膜癌 已有多项临床研究在子宫内膜癌患者中开展，并取得了令人鼓舞的结果。Miller等[42]开展的一项关于评估安罗替尼治疗复发或转移性子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌的安全性和有效性的Ⅰb/Ⅱa期研究中，19例子宫内膜患者的ORR和DCR分别为58%和79%。安罗替尼联合以铂为基础化疗在子宫内膜癌患者中显示出了良好的联合协同疗效。另有Wei等开展的一项安罗替尼联合信迪利单抗治疗复发性或晚期子宫内膜癌的有效性和安全性的前瞻性单中心单臂Ⅱ期临床研究[43]表明，在疗效可评估的23例患者的数据中，ORR为73.9%(95%CI为51.6～89.8)，DCR为91.3%(95%CI为72.0～98.9)，中位PFS为11.5个月(95%CI为4.8-NR)。大多数不良反应为1级、2级，发生率较高的主要包括手足综合征(60.9%)、淋巴细胞减少(43.5%)、疲乏(43.5%)、皮疹(39.1%)、高血压(39.1%)等，≥3级不良反应发生率较高的为皮疹(13%)，手足综合征(8.7%)，淋巴细胞减少(8.7%)等。安罗替尼与信迪利单抗联用显示出较好的抗肿瘤活性，对复发性晚期子宫内膜癌患者的安全性良好，未来将有更多的数据成果发表。

2.4 妇科肿瘤肉瘤亚型 妇科恶性肿瘤中的肉瘤亚型包括卵巢纤维肉瘤、子宫平滑肌肉瘤等，这些肉瘤亚型具有和其他组织肉瘤相似的特点。安罗替尼目前已获得肉瘤治疗的适应证，其中治疗软组织肉瘤已获得了中国临床肿瘤学会(CSCO)等权威协会或专家共识治疗的推荐。Chi等[44]的一项针对晚期软组织肉瘤Ⅱ期临床研究(ALTER0202)提示，安罗替尼对多种软组织肉瘤有显著疗效，其对治疗晚期软组织肉瘤患者的ORR为13%(95%CI为7.6～18),mPFS为5.6个月(95%CI为4.4～7.7)，mOS为12个月(95%CI为11～16)。发生率较高的1级、2级不良反应为甘油三酯升高(44%),手足综合征(43%)和有高血压(42%)等；≥3级不良反应发生率较高的高血压(4.8%),甘油三酯升高(3.6%)和气胸(2.4%)等。另一项针对晚期软组织肉瘤的随机双盲安慰剂多中心Ⅱb期研究(ALTER0203)[45]表明，与安慰剂相比，安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤患者能显著延长PFS 4.8个月(6.27 vs 1.47，HR=0.33,P<0.0001)，ORR(10.13% vs 1.33%，P=0.0145)、DCR(55.7% vs 22.67%，P<0.0001)显著提高。在所有入组的软组织肉瘤中，腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤获益显著。两组有显著差异的3级以上不良反应为高血压(18.99% vs 0，P=0.00)。以上研究提示安罗替尼在软组织肉瘤中的疗效较好，亦有可能应用于妇科肿瘤的肉瘤亚型取得一定疗效。

综上所述，安罗替尼单药及其与不同的治疗模式联合应用在多种妇科肿瘤的治疗中均取得了良好的疗效。随着更多安罗替尼应用于妇科肿瘤治疗的临床研究的不断开展，将为临床治疗带来更多的选择。

3 安罗替尼不良反应管理与注意事项

安罗替尼治疗妇科恶性肿瘤的药物不良反应与说明书基本一致，多数为1～2级，常表现为高血压、蛋白尿、手足综合征、胃肠道反应、甲状腺功能异常、高脂血症等。不良反应发生后，应立即于妇科肿瘤专科就诊，并在妇科肿瘤医生或其他专科医生的建议及指导下调整用药剂量或治疗方案。不良反应多可通过对症治疗、暂停用药和(或)调整剂量等方式处理。第一次剂量调整：12mg/d减量至10mg/d，第二次剂量调整减量至8mg，若仍无法耐受，则永久停药。发生非出血的不良反应时，首先应参照表1的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表2进行剂量调整。

针对出血风险，在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测，具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用安罗替尼；高血压多在服药2周后出现，不随间断停药而波动，应在开始服药前6周每天监测血压，并在后续用药期间每周监测血压2～3次，若发生高血压或头痛头晕等症状，应在医师指导下接受降压药物治疗、暂停治疗或调整剂量。手足综合征多在接受安罗替尼治疗后2周内出现，应采取对症处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染等，并在局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂，发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，并在皮肤专科医师指导下使用。其他不良反应症状在剂量减少或停药后可得到控制，安全性良好。

此外，对于合并用药及饮食的注意事项，安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，建议避免与CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂合用：CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英和卡马西平或苯巴比妥等)和CYP1A2诱导剂(孟鲁司特、奥美拉唑和莫雷西嗪等)等均可能加快安罗替尼代谢，降低其血浆浓度。CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦和利托拉韦等)和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明)等则可能减慢安罗替尼代谢，增加其血浆浓度。柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁会影响细胞色素P450活性，应避免合用。

4 讨论

抗血管生成药物为妇科肿瘤的治疗带来了新的选择，从经典的手术、放疗及化疗到近年来的分子靶向治疗、免疫治疗，妇科恶性肿瘤的治疗理念在不断地发生变化。基于临床研究及临床实践的实际应用情况，抗血管生成药物，特别是TKI类药物在妇科恶性肿瘤患者的治疗中发挥越来越重要的作用。我们同时也关注于安罗替尼在妇科肿瘤治疗中的生物标记物及耐药性等。

4.1 安罗替尼的生物标记物预测 Lu等[46]发现，血清激肽释放酶相关肽酶5(KLK5)和L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecular，L1CAM)水平与NSCLC对安罗替尼作为三线治疗的反应呈负相关。Chen等[47]一项回顾性研究发现，肿瘤空洞是SCLC患者PFS改善的独立因素。ALTER0303研究提示，激活的循环内皮细胞(activated circulating vascular endothelial cells,aCECs)最小计数/基线比值是安罗替尼治疗NSCLC预测PFS的潜在生物标记物。基于该试验患者循环DNA的研究确立了3个预测指标：胚系和体系细胞突变负荷(G+S MB)、非同义和同义突变负荷(N+S MB)、循环DNA的不利突变评分(unfavorable mutation scale,UMS)。并且建立了预测模型，即肿瘤突变指数(tumor mutation index,TMI)，结果显示：TMI越低越可能从安罗替尼中获益[48-49]。目前为止，还没有明确的生物标记物来监测安罗替尼在妇科恶性肿瘤中的应用，进一步研究预测生物标记物有助于选择适宜安罗替尼治疗的妇科肿瘤患者。

4.2 安罗替尼的不良反应及耐药性 抗血管生成的TKI存在的耐药机制可能是由肿瘤微环境的反应性变化引起，其中包括其他血管生长因子介导的信号通路激活、相关通路下游基因突变或表达改变等。据报道，应用microRNA和外源性CXCL2有可能增加安罗替尼的敏感性[50]。安罗替尼在妇科恶性肿瘤治疗中的耐药性及其机制正在研究中。未来还应开发个性化的治疗策略来克服耐药性。

5 总结与展望

抗血管生成药物已广泛用于妇科恶性肿瘤的治疗，其中安罗替尼作为一种新型的国产抗血管生成药物，为晚期或复发性妇科肿瘤患者提供了新的选择。目前，多项安罗替尼单药及其联合化疗、PARP抑制剂及免疫治疗的临床研究已初步提示安罗替尼对妇科肿瘤的治疗有一定疗效。优化治疗方案、时机以及减少不良反应是安罗替尼治疗妇科恶性肿瘤的关键。随着基础研究的不断深入和高级别临床研究的不断开展，安罗替尼在妇科恶性肿瘤治疗中的应用将更加精准。