妊娠中期血清抑制素A在预测妊娠并发症或不良结局中的作用

陆子贇，岳朝艳，应春妹

复旦大学附属妇产科医院检验科，上海 200011

抑制素是一种由二硫键连接的糖蛋白二聚体激素，是转化生长因子-b超家族的成员，由α亚基和几个β亚基组成，包括抑制素A和抑制素B[1]。怀孕期间的抑制素A主要是由胎盘合体滋养细胞合成和分泌，参与胎盘局部各种激素的调节，与子宫内膜胚胎着床、滋养细胞增殖和分化有关，可影响妊娠的发生、发展和维持。因此，抑制素A可影响胎儿的生长和妊娠的结局。抑制素A水平在妊娠8～10周时达到第一个高峰，在妊娠14～30周时相对稳定，从妊娠晚期到足月逐渐升高，在分娩时达到最高水平[2-4]。抑制素A水平升高与子痫前期的发生、胎儿畸形和胎儿生长受限有关[5-8]，但很少有关于抑制素A与母亲及胎儿妊娠并发症或不良结局的报道。本研究拟探讨孕妇抑制素A与子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、巨大儿、出生低体质量儿和早产儿的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年7月本院就诊的12 124例单胎活产孕妇为研究对象，其中正常妊娠孕妇8 333例作为对照组，有妊娠并发症或不良结局孕妇3 791例作为研究组。妊娠并发症或不良结局中包括子痫前期560例，妊娠期高血压505例，妊娠期糖尿病 1 336例，巨大儿699例，出生低体质量儿276例和早产儿415例。母亲和新生儿的临床数据和结果均是从临床记录中获得。子痫前期诊断标准参考美国妇产科学院相关标准，在妊娠20～39周诊断[9]；妊娠期高血压定义为间隔4 h测得两次舒张压>90 mm Hg或一次舒张压>110 mm Hg，两次收缩压>140 mm Hg或一次收缩压>160 mm Hg[10]；妊娠期糖尿病根据美国糖尿病协会标准在妊娠24～28周诊断[11]；巨大儿定义为新生儿出生体质量>4 000 g；出生低体质量儿定义为新生儿出生体质量<2 500 g；早产儿定义为<37周胎龄的新生儿，早产包括自发性早产、早产胎膜破裂和医学适应证的早产。

纳入标准：在本院接受唐氏筛查和分娩的单胎孕妇。排除标准：妊娠前患有1型或2型糖尿病；妊娠前有高脂血症、高血压、心血管疾病或代谢综合征；妊娠前有肝硬化、慢性肾衰竭、严重贫血或免疫系统疾病病史；妊娠前有未经治疗的内分泌疾病(肾上腺功能亢进、肾上腺功能减退、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退)；没有完整的母婴记录。

1.2方法

1.2.1标本采集 于妊娠14～20周空腹采集孕妇外周血5 mL，放置在血清分离管中，室温平衡30 min，然后以1 000×g离心5 min。在采集后2 h内处理标本。

1.2.2唐氏筛查 采用美国贝克曼库尔特公司的Coulter 分析仪检测，检测期间室内质控在控，室内精密度<10%。通过唐氏筛查软件将血清抑制素A水平转换为中位数的倍数(MOM)，并根据母亲的年龄、体质量、吸烟状况、孕龄及是否有胰岛素依赖性糖尿病进行校正。

2 结 果

2.1孕妇和胎儿的基本情况分析 子痫前期、妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的发病率分别为4.62%(560/12 124)、4.17%(505/12 124)和11.02%(1 336/12 124)；巨大儿、出生低体质量儿儿和早产儿的发生率分别为5.77%(699/12 124)、2.28%(276/12 124)和3.42%(415/12 124)。见表1、2。

表1 母亲的临床基本情况分析

表2 胎儿的临床基本情况分析

2.2抑制素A相关分析结果 结果表明，抑制素A是子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、巨大儿、出生低体质量儿、早产儿的影响因素(P<0.05)；年龄是子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、早产儿的影响因素(P<0.05)；产次是子痫前期、妊娠期高血压和出生低体质量儿的影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 各类妊娠并发症或不良结局的多因素Logistic回归分析

2.3抑制素A MOM值相关分析结果 相关分析结果表明，妊娠并发症或不良结局的发生率随抑制素A的MOM值变化产生明显变化，当抑制素A的MOM值>2时，母亲和胎儿的妊娠并发症或不良结局的发生率明显升高。见图1。

注：A为在不同抑制素A MOM 值下子痫前期的发生率；B为在不同抑制素A MOM 值下妊娠期高血压的发生率；C为在不同抑制素A MOM 值下妊娠期糖尿病的发生率；D为在不同抑制素A MOM 值下巨大儿的发生率；E为在不同抑制素A MOM 值下出生低体质量儿的发生率；F为在不同抑制素A MOM 值下早产儿的发生率。图1 在不同抑制素 A MOM 值下不良妊娠结局的发生率

3 讨 论

子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、早产儿、巨大儿和出生低体质量儿是危害母婴健康的常见的妊娠并发症或不良结局。本研究探讨妊娠14～20周的孕妇血清抑制素A水平，并评估其与相关妊娠并发症或不良结局的关系。结果表明，高血清抑制素A水平是子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、巨大儿、出生低体质量儿和早产儿的独立危险因素。

有研究指出抑制素A与子痫前期无关[12]，但更多的研究表明，抑制素A水平升高与子痫前期的发生有关[7,8,13]，抑制素A水平与子痫前期的严重程度密切相关[14]。抑制素A与妊娠期高血压的关系尚无统一定论，有研究提示妊娠期高血压孕妇与健康孕妇的血清抑制素A水平无明显差异[5]，但有专家认为抑制素A与妊娠期高血压有关[12]。本研究结果表明，高血清抑制素A水平是子痫前期和妊娠期高血压的独立危险因素。

子痫前期母体子宫螺旋动脉动力不足及胎盘功能障碍，均与滋养层功能障碍有关。抑制素A作为胎盘滋养细胞的肽激素，可以调节胚胎植入分化，并参与胎盘的形成。同时，抑制素A可影响母体血管的正常通透性和完整性，影响母体心血管疾病对妊娠的适应性，减少胎盘血流，加重胎盘缺血和代谢紊乱，并导致子痫前期的病理改变[15-16]。关于抑制素A与妊娠期糖尿病关系的报道较少，研究表明妊娠期糖尿病孕妇血清抑制素A水平低于健康孕妇[12]，该研究仅包括27例妊娠期糖尿病孕妇。本研究纳入1 336例妊娠期糖尿病孕妇，结果表明妊娠期糖尿病孕妇与健康孕妇血清抑制素A水平无明显差异。然而，妊娠期糖尿病孕妇的血清抑制素A MOM值明显高于健康孕妇(P<0.05)。本研究多因素Logistic回归分析结果表明，高血清抑制素A水平是妊娠期糖尿病的独立危险因素。妊娠期糖尿病孕妇的胎盘中存在氧化应激现象，氧自由基的过度形成会导致脂质过氧化作用，破坏胎盘组织生物膜的结构和功能，并导致细胞肿胀和反应性增殖，可改变胎盘、细胞外基质和基底膜的功能，从而影响胎盘的生长。妊娠期糖尿病可以被视为胎盘的一种病理学疾病，类似子痫前期。在妊娠期糖尿病中，抑制素A合成的增加是对胎盘病理过程的一种代偿反应。本研究对抑制素A与妊娠期糖尿病的关系进行了研究，发现抑制素A水平升高是妊娠期糖尿病的独立危险因素。

以前的研究表明过高的抑制素A水平与胎儿生长受限有关[7]，但抑制素A与新生儿体质量异常之间的关系报道较少。本研究结果表明，高血清抑制素A水平是导致巨大儿和出生低体质量儿的独立危险因素。伴有胎儿生长受限的产妇抑制素A水平跟子痫前期产妇抑制素A水平一样[17]，胎盘血流量减少和胎儿供血不足可能导致出生低体质量儿的发生，抑制素A水平升高是对机体病理过程的代偿性反应。

目前，关于抑制素A与早产儿分娩的关系尚没有统一的结论。有研究表明，高血清抑制素A水平与早产儿的发生有关[12,18]，也有研究认为它们之间没有相关性[8,19]。本研究结果提示高血清抑制素A水平是早产儿的独立危险因素，与上述研究结果不同的可能原因：(1)本研究样本量较大，减少了回溯性病例对照研究中容易发生的选择偏差，而上述研究病例数较少；(2)上述研究是直接采用抑制素A水平进行危险因素分析，而本研究没有直接采用抑制素A水平，而是采用了抑制素A的MOM值进行分析。在转换过程中，还对孕周、体质量指数和胰岛素依赖型糖尿病进行了校正。但本研究也存在一些不足：(1)研究集中在妊娠中期抑制素A对不良妊娠的预测价值，但是使用中期抑制素A评估妊娠并发症或不良结局风险的有效性有限。(2)本研究分组中没有包含糖尿病合并巨大儿，子痫前期合并胎儿生长受限，因此，对子痫前期合并胎儿生长受限、糖尿病合并巨大儿的孕妇，抑制素A的OR值可能更高。

综上所述，妊娠期抑制素A水平升高与子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、巨大儿、出生低体质量儿和早产儿有关。临床医生应高度重视抑制素A水平升高的孕妇，加强孕期监护，可减少妊娠并发症，避免妊娠不良结局。