扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者血清omentin-1、chemerin与炎症因子、心肌损伤和心功能的关系*

卢英霞，杨丽莉，郭俊花，马燕霞，申 晨，段立萍

河北省邯郸市第一医院心内一科，河北邯郸 056000

扩张型心肌病是一种不明原因的原发性心肌病，以心室收缩功能障碍和心脏扩大为主要特征，病情呈进行性加重，最终演变为充血性心力衰竭，病死率高[1]。有研究表明，炎症介质可通过介导炎症反应信号通路损伤心脏功能，导致心肌肥厚，心脏扩大及血流动力学异常，最终引起扩张型心肌病、继发慢性心力衰竭[2]。网膜素1(omentin-1)是一种新型抗炎脂肪因子，通过内分泌、旁分泌和自分泌的方式参与炎症和免疫调节过程[3]。趋化素(chemerin)是一种多功能脂肪因子，在炎症、脂肪生成和葡萄糖稳态中具有重要调节作用，与心血管疾病的发生亦存在密切联系，被认为是心力衰竭的新型预测因子[4]。omentin-1、chemerin在扩张型心肌病中的报道十分少见，是否与心力衰竭的发生有关尚待探讨。鉴于此，本研究检测了扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者的血清omentin-1、chemerin水平，分析其与心功能、心肌损伤和炎症因子的关系，以期为临床诊治、预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年2月至2021年5月本院心内一科收治的105例扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者，根据纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级[5]分为NYHA Ⅱ级组(体力活动轻度受限，一般日常活动可引起心力衰竭症状)40例、NYHA Ⅲ级组(体力活动明显受限，轻于日常活动即可引起心力衰竭症状)38例、NYHA Ⅳ级组(体力活动严重受限，休息状态亦可引发心力衰竭症状)27例，另选择同期于本院门诊体检的77例志愿者为对照组，心功能均正常。本研究已获得本院医学伦理委员会批准，患者均知情且签署知情同意书。

患者纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中关于扩张型心肌病诊断标准[6]；(2)NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，符合2018版《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》诊断标准[7]；(3)年龄18周岁以上。排除标准：(1)肥厚型心肌病、围生期心肌病和酒精性心肌病；(2)冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性心律异常引起的心力衰竭；(3)先天性或瓣膜性心脏病、心肌炎和心包炎；(5)合并严重感染、肝肾功能不全、恶性肿瘤等。

对照组纳入标准：经体检心功能正常；年龄18周岁以上。排除标准：严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤等。

1.2omentin-1、chemerin和实验室指标检测 扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者入院后第2 d清晨采集空腹静脉血3 mL注入干燥试管，室温下静置30～60 min，待血液凝固后取上清液离心(转速3 000 r/min，半径10 cm)5～10 min，取上清液(即血清)进行检测。采用MultiskanTMFC 酶标仪(美国赛默飞公司)运用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清omentin-1、chemerin、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-6(IL-6)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司(试剂批内和批间变异系数<5%和<10%，批号1805432、1A2365J、GD15023、MA190521、DE0592)。采用美国贝克曼库尔特AU5800型全自动生化仪及其相关配套试剂测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、脑利钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)、肌红蛋白(Mb)水平。

1.3超声心动图检查 采用美国GE Vivid E9 心脏超声诊断仪检测，三维矩阵探头频率1.5～3.5 MHz，患者连接同步心电图，左侧卧位，分别于胸骨旁左心室长轴切面、心尖四腔、心尖两腔、心尖左心室长轴切面进行扫描。测量左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)。全容积图像模式，心尖四腔观采集3个心动周期图像，双平面Simpson法测量左心室射血分数(LVEF)。取样容积置于二尖瓣口1 cm处启动组织多普勒模式，测量左心室舒张早期充盈峰最大充盈速度(E值)、二尖瓣环侧壁舒张早期运动峰速度(Em)。Nagueh公式计算左心室充盈压(LVFP)，LVFP(mm Hg)=1.24×E/Em+1.9,1 mm Hg=0.133 kPa[8]。所有结果均取3个心动周期测量值的平均值。

2 结 果

2.14组基线资料比较 4组年龄、体质量指数及男性、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组基线资料比较

2.24组omentin-1、chemerin及实验室指标比较 NYHAⅡ级组、NYHAⅢ级组、NYHAⅣ级组血清chemerin，CK-MB、BNP、cTnI、Mb、TNF-α、IL-8、IL-6水平及LAD、LVEDD、LVEDV、LVFP高于对照组，血清omentin-1水平及LVEF低于对照组(P<0.05)。血清chemerin、CK-MB、BNP、cTnI、Mb、TNF-α、IL-8、IL-6水平及LAD、LVEDD、LVEDV、LVFP在NYHAⅡ级组、NYHAⅢ级组、NYHA Ⅳ级组中依次升高，血清omentin-1水平及LVEF则依次降低(P<0.05)。见表2。

表2 4组omentin-1、chemerin及实验室指标比较

分组ncTnI(ng/mL)Mb(ng/mL)LVEF(%)LAD(mm)对照组770.49±0.1735.12±8.0965.32±5.3230.26±4.59NYHAⅡ级组402.86±0.95a123.65±35.26a36.23±2.19a42.18±6.35aNYHAⅢ级组383.82±1.05ab156.35±42.35ab32.15±4.82ab45.95±8.57abNYHAⅣ级组274.76±1.23abc201.35±53.92abc26.35±3.19abc48.15±9.06abcF363.619207.357109.48296.042P<0.001<0.001<0.001<0.001

续表2 4组omentin-1、chemerin以及实验室指标差异

分组nIL-8(ng/L)IL-6(mg/L)omentin-1(ng/mL)chemerin(ng/mL)对照组779.65±3.116.52±2.04236.35±72.155.68±1.49NYHAⅡ级组4036.35±9.56a15.32±3.49a152.32±43.26a9.12±2.16aNYHAⅢ级组3842.15±10.78ab19.35±5.16ab133.26±36.91ab11.35±3.09abNYHAⅣ级组2759.65±13.63abc23.18±8.79abc121.05±28.42abc13.24±4.18abcF46.05727.08993.35860.315P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3血清omentin-1、chemerin水平与心功能指标、心肌损伤指标和炎症因子的相关性分析 扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者的血清omentin-1水平与TNF-α、IL-8、IL-6、LVEDD、LVFP、LAD、LVEDV、CK-MB、BNP、cTnI、Mb呈负相关，与LVEF呈正相关(P<0.05)。血清chemerin水平与TNF-α、IL-8、IL-6、LVEDD、LVFP、LAD、LVEDV、CK-MB、BNP、cTnI、Mb呈正相关，与LVEF呈负相关(P<0.05)，见表3。其中，omentin-1、chemerin和LVEF的相关性散点图见图1。

表3 血清omentin-1、chemerin与心功能指标、心肌损伤指标和炎症因子的相关性分析结果

2.4扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者心脏收缩功能的影响因素分析 以LVEF为因变量，以CK-MB、BNP、cTnI、Mb、TNF-α、IL-8、IL-6、chemerin、omentin-1为自变量，行多因素线性回归分析，结果显示TNF-α、IL-8、IL-6、chemerin、omentin-1水平是LVEF的独立影响因素(P<0.05)。见表4。

注：A为omentin-1与LVEF的相关性散点图；B为omentin与LVEF的相关性散点图。图1 omentin-1、chemerin和LVEF的相关性散点图

表4 扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者LVEF影响因素的多因素线性回归分析

3 讨 论

扩张型心肌病是世界范围内最常见的以病理重塑为特征的心肌病，是导致心力衰竭和心源性猝死的常见原因[9]。心脏肥大、心肌纤维化和炎症反应是心力衰竭发生和发展的主要病理基础，炎症因子的过度释放可促使胶原蛋白合成增加，诱导心肌肥厚、纤维化和收缩功能障碍[10-11]。因此探讨炎症因子相关指标有助于评估扩张型心肌病患者心力衰竭风险。

Omentin-1是由313个氨基酸组成的新型脂肪细胞因子，在内脏脂肪、间皮细胞、血管细胞、气道杯状细胞、肠、卵巢、外周血中均有表达，在脂肪分化、成熟和代谢，免疫反应调节、炎症和胰岛素抵抗中起着关键作用，并通过AMP活化蛋白激酶/Akt/核因子-κB/有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路发挥抗炎、抗动脉粥样硬化和心血管保护作用[12]。现有研究发现血清omentin-1水平降低与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病有关，是冠心病的独立危险因素[13]。本研究发现扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者血清omentin-1水平明显降低，且随着NYHA分级的升高而降低，多因素线性回归分析结果显示，omentin-1水平是导致扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者LVEF降低的影响因素，说明omentin-1缺乏可能加速扩张型心肌病患者心力衰竭过程。YILDIZ等[14]招募87例肥厚型心肌病患者和50例体检健康者，检测血清omentin-1水平，发现肥厚型心肌病患者血清omentin-1水平明显低于体检健康者，低omentin-1水平的肥厚型心肌病患者2年内发生心源性猝死、心力衰竭等主要不良心血管事件的概率高于高omentin-1水平的肥厚型心肌病患者。王秀华等[15]认为omentin-1水平降低与冠心病患者心力衰竭有关。分析omentin-1参与扩张型心肌病所致慢性心力衰竭的可能机制：首先，omentin-1作为抗炎因子参与炎症反应调节过程，抑制心肌肥厚和纤维化，本研究结果显示，omentin-1水平与TNF-α、IL-8、IL-6呈负相关，TNF-α可诱导Ⅲ型前胶原合成增加，导致扩张型心肌病患者LVEF降低和LVEDD增加[10]。因此，omentin-1缺乏致使机体抗炎作用减弱，加速心肌肥厚和纤维化进程，导致心脏收缩功能下降。因此omentin-1的缺乏可能加速心肌凋亡，从而诱导心力衰竭的发生。

chemerin是一种由肝脏和白色脂肪组织中产生的脂肪因子，具有调节脂肪细胞分化、树突状细胞和自然杀伤细胞介导的免疫和炎症反应作用，与类风湿关节炎发病密切相关[16]。现有研究发现chemerin在冠状动脉周围脂肪组织、血管平滑肌细胞和发生动脉粥样硬化的泡沫细胞中均有表达，其表达水平与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈正相关[17]。本研究发现chemerin与扩张型心肌病所致慢性心力衰竭密切相关，chemerin水平是导致扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者LVEF降低的影响因素。CHEN等[18]报道指出高水平chemerin扩张型心肌病患者发生主要不良心血管事件后的生存期短于低水平chemerin扩张型心肌病患者，chemerin是扩张型心肌病患者预后评估的潜在指标。MENZEL等[19]也指出chemerin水平升高与心力衰竭风险增加有关，推测chemerin参与扩张型心肌病所致慢性心力衰竭的可能机制：(1)chemerin可通过抑制蛋白激酶B磷酸化，增加半胱氨酸天冬酶-9表达，诱导心肌细胞凋亡[20]。(2)chemerin通过促进P38丝裂原激活蛋白激酶磷酸化和核因子-κB p65表达，加速动脉粥样硬化的进展[21]，加重心肌缺血缺氧，继而诱导心力衰竭。(3)chemerin作为巨噬细胞趋化蛋白，通过聚集整合素VLA-4和VLA-5促进巨噬细胞与血管细胞黏附分子1、纤连蛋白黏附，诱导炎症反应[22]，本研究相关性分析同样发现chemerin与TNF-α、IL-8、IL-6水平呈正相关，支持chemerin通过诱导炎症反应参与扩张型心肌病所致慢性心力衰竭发病的结论。

综上所述，扩张型心肌病所致慢性心力衰竭患者血清omentin-1水平降低，chemerin水平升高，omentin-1缺乏和chemerin增多均与扩张型心肌病患者心力衰竭有关，可作为扩张型心肌病患者心力衰竭风险的辅助评估指标。omentin-1、chemerin均可能通过诱导炎症反应，加速心肌凋亡参与扩张型心肌病所致慢性心力衰竭发病过程。