凝血酶原时间-国际标准化比值在结直肠癌诊断中的应用价值

梁 勇

同济大学附属同济医院检验科，上海 200065

结直肠癌是目前我国比较常见的恶性肿瘤之一，近年来已成为我国一个越来越严重的公共卫生问题。凝血功能作为临床上一种常规检查项目，自1865年TROUSSEAU首次报道自发性静脉血栓性静脉炎作为内脏癌的标志以来，已有研究证实了恶性肿瘤与凝血之间的关系[1]。在多达95%的转移癌患者中，约有50%的患者存在凝血参数异常[2]。肿瘤常通过多种机制干扰患者凝血功能，包括肿瘤坏死因子、肿瘤促凝剂和组织因子的生成[3]。有研究证实了凝血异常与癌症之间的关系，并且发现各种凝血因子与肿瘤的分期及预后有关[4]。目前有研究报道，一些凝血参数如血浆D-二聚体和纤维蛋白原(FIB)水平升高与结直肠癌的分期和预后有关，尤其是血浆D-二聚体水平升高与结直肠癌患者处于肿瘤晚期及术后生存期短有关[5]。结直肠癌患者术前FIB与肿瘤TNM分期有关[6]。然而，目前关于凝血参数中的凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)是否与结直肠癌有关还不清楚。本研究旨在分析PT-INR与结直肠癌的关系，探讨PT-INR能否作为结直肠癌的诊断指标。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2014年7月至2017年8月在本院确诊为结直肠癌的87例患者纳入结直肠癌组。入选标准:无活动性感染；无症状性血栓栓塞；无预防性抗凝；无其他恶性肿瘤病史。根据2009年美国癌症联合委员会(AJCC)第7版癌症分期手册中TNM分期标准，Ⅰ期19例，Ⅱ期24例，Ⅲ期39例，Ⅳ期5例。另选取同期在本院诊断为结肠息肉的58例患者为对照组。本研究经本院伦理委员会审批通过，所有研究对象签署知情同意书。

1.2方法 收集所有患者临床和实验室数据:年龄、性别、凝血参数和血小板计数(PLT)等。使用希森美康XN-9000血液分析仪(日本Sysmex公司)及其配套试剂直接检测PLT。采用希森美康CS-5100 凝血分析仪(日本Sysmex公司)及其配套试剂测定凝血参数。本实验室PT-INR的参考范围为0.85～1.26。

1.3统计学处理 采用SPSS19.0软件对数据进行处理，连续变量比较采用非参数秩和检验。相关性采用Spearman相关分析，多变量分析采用Logistic多因素回归分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估PT-INR的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 结直肠癌组PT-INR、FIB明显高于对照组(P<0.05)。结直肠癌组年龄、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、PLT与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床特征比较[M(Min～Max)]

2.2PT-INR与结直肠癌分期的关系 不同TNM 分期、浸润深度、淋巴结转移、远处转移情况结直肠癌患者PT-INR比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。Spearman相关分析显示，PT-INR与FIB、转移、肿瘤分期均呈正相关(r=0.342、0.347、0.389，均P<0.001)。

表2 不同病理特征患者PT-INR比较

2.3PT-INR对结直肠癌转移(淋巴结转移和远处转移)的诊断价值 将PT-INR、APTT、TT、FIB、PLT等凝血指标纳入多因素Logistic回归方程，Logistic回归分析结果显示，转移性结直肠癌发病率的预测因子为PT-INR(P<0.01)，见表3。PT-INR在结直肠癌转移(淋巴结转移和远处转移)诊断中的ROC曲线下面积(AUC)为0.700(95%CI：0.591～0.808)，PT-INR临界值为1.01，诊断灵敏度为63.6%，特异度为67.4%。

表3 预测结直肠癌转移的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

在正常情况下，凝血系统、抗凝系统和纤溶系统在体内维持动态平衡。然而，恶性肿瘤患者血液组分(如患者血小板的数量和质量、凝血因子、纤溶活性)的变化均会影响系统的平衡。虽然其确切机制目前还不清楚，但越来越多的研究表明凝血系统的异常与肿瘤进展有关。一些研究表明，FIB水平对胃癌、卵巢癌等患者预后具有一定预测价值[7-9]。TOMIMARU等[10]证实，食管癌患者血浆D-二聚体的水平高低与淋巴结的转移数量有关。王琼等[6]发现，在结直肠癌患者中，FIB水平与患者所处的临床分期和肿瘤的浸润深度有关。LEE等[11]报道显示，在一些结直肠癌患者中，PT水平与肿瘤大小有关。然而，PT-INR与结直肠癌分期和转移的关系目前还鲜见相关报道。

本研究结果发现，与对照组比较，结直肠癌组患者PT-INR和FIB水平明显升高(P<0.05)；然而，结直肠癌组和对照组患者APTT和TT水平差异无统计学意义(P>0.05)。可能的机制：具有凝血活性的恶性肿瘤细胞能分泌组织因子(TF)和癌促凝物质(CP)，直接活化凝血因子Ⅹ和Ⅶ凝血酶原，进而启动外源性的凝血途径，最终导致血栓形成[12]。另外，BATTISTELLI等[13]发现，非转移性结直肠癌患者的凝血因子(包括因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ)与健康志愿者相比，差异有统计学意义(P<0.05)。然而，不同的凝血因子的缺少可能会导致不同的凝血异常。本研究结果发现，在结直肠癌患者中，PT-INR与肿瘤浸润的深度和肿瘤的分期呈正相关，并且PT-INR与FIB水平也呈正相关，与王琼等[6]的报道一致。既往研究表明，在炎症促进的结直肠癌中，凝血酶在癌前病变的发展和随后的肿瘤形成中起关键作用[14]。ADAMS等[15]研究证明，凝血酶和FIB不仅能促进实验性转移，还能促进肿瘤生长和局部侵袭。上述结果提示结直肠癌组患者凝血因子异常与肿瘤分期相关。然而，还需要进一步的前瞻性队列研究来探讨不同分期结直肠癌患者凝血异常的机制。

YAMASHITA等[16]研究表明，高纤维蛋白原血症是人胃癌淋巴结转移的一个有效预测因子。本研究表明，PT-INR水平与结直肠癌患者发生转移有关。结直肠癌的转移是本病患者死亡的主要原因，以细胞从原发性肿瘤向非邻近器官扩散的多步骤过程为特征，从而导致继发性肿瘤的形成。这一过程主要包括原发肿瘤开始生长、血管的生成、癌细胞的侵袭、向淋巴管/血管内浸润、向远处器官外渗及转移性肿瘤的定植和生长[17]。本研究结果发现，PT-INR为结直肠癌转移的预测因子，其诊断结直肠癌(淋巴结转移和远处转移)的AUC为0.700，灵敏度为63.6%，特异度为67.4%。因此，PT-INR可作为诊断转移性结直肠癌的一个潜在指标。

本研究也有一些局限性：首先，本研究是对结直肠癌患者的回顾性研究，并且样本量小；其次，未能收集更多凝血因子数据，如D-二聚体、纤维蛋白原降解产物(FDP)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ(TAT)等；再次，由于缺乏随访，未能研究PT-INR与结直肠癌患者预后的关系。因此，后期还需要开展一些大规模的前瞻性研究，以便于进一步阐明PT-INR在结直肠癌早期诊断中的临床意义。

综上所述，血浆PT-INR与结直肠癌的病理表现和分期相关，对转移性结直肠癌的辅助诊断也有一定价值。因此，PT-INR有望作为早期结直肠癌和转移性结直肠癌的预测因子。