达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病肾病疗效观察

崔向勇

(新乡市第一人民医院内分泌科，河南 新乡 453002)

2型糖尿病肾病(type 2 diabetic nephropathy，T2DN)是2型糖尿病最常见的微血管并发症之一，其发病机制复杂，是终末期肾病的主要诱因之一，具有较高的病死率[1-2]。早期、有效治疗T2DN对患者的预后具有重要的意义。在T2DN的治疗过程中，除积极改善患者肾功能之外，有效的血糖控制也十分重要。二甲双胍是临床上常用的降血糖药物，可有效降低血糖水平且低血糖的发生率也较低，但单独用药的疗效尚需提升[3]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2)抑制剂达格列净是一种新型降糖药物。研究显示，达格列净不仅具有较好的降血糖效果，还具有肾脏保护作用[4-5]。目前，关于达格列净联合二甲双胍治疗T2DN患者的相关临床研究较少。因此，本研究旨在探讨达格列净联合二甲双胍治疗T2DN患者的临床疗效，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年1月至2021年2月新乡市第一人民医院收治的90例T2DN患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中T2DN相关诊断标准；(2)年龄40～80岁；(3)具有良好的遵医行为，可配合治疗。病例排除标准：(1)其他类型糖尿病或合并其他类型肾病；(2)患有2型糖尿病除T2DN以外的其他合并症；(3)患有其他内分泌疾病，例如甲状腺功能障碍等；(4)合并严重感染或者贫血；(5)患有肾功能外其余器官功能不全；(6)合并免疫系统功能障碍；(7)合并精神系统疾病；(8)对本研究药物成分有已知过敏史者；(9)妊娠期、哺乳期者。根据治疗方法不同将患者分为对照组和观察组，每组45例。对照组：男24例，女21例；年龄42～78 (66.03±7.85)岁，体质量指数20～26(23.94±2.50) kg·m-2，2型糖尿病病程2～16(9.43±2.79)a，肾病病程1～6(3.95±0.88) a。观察组：男27例，女18例；年龄41～79(65.42±8.60)岁，体质量指数 20～27(23.86±2.69) kg·m-2，2型糖尿病病程3～17(9.85±2.26) a，肾病病程1～7(4.06±0.72) a。2组患者的性别、年龄、体质量指数、2型糖尿病病程、肾病病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均接受常规处理，包括T2DN健康宣传教育、控制饮食、运动。2组患者均常规给予厄贝沙坦片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20030016)150 mg，早晨口服，每日1次。对照组患者在常规处理基础上给予二甲双胍片(北京京丰制药集团有限公司，国药准字H11021518)0.5 g，口服，每日3次；观察组患者在对照组治疗基础上给予达格列净片(美国阿斯利康生物科技有限公司，国药准字J20170040)10 mg，早晨口服，每日1次。2组患者均接受3个月的连续治疗。

1.3 观察指标(1)临床疗效：治疗3个月后，评估2组患者的临床治疗效果。显效：肾功能指标恢复正常或接近正常范围，24 h尿蛋白定量<0.15 g或与治疗前相比降低程度>50%；有效：肾功能指标较治疗前有所改善，24 h尿蛋白定量降低程度≤50%；无效：与治疗前比较，肾功能指标、24 h尿蛋白定量改善情况不明显或病情恶化[7]；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)血糖水平及胰岛β细胞功能指标：使用血糖仪(瑞士罗氏公司)检测2组患者治疗前、治疗3个月后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平；收集患者空腹静脉血2 mL，使用全自动生物化学分析仪(日本日立公司)测定患者空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平，并计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(islet β cell function index，HOMA-β)，HOMA-IR= FINS(μU·mL-1)×FBG(mmol·L-1)/22.5，HOMA-β=20×FINS(μU·mL-1)/[FBG(mmol·L-1)-3.5]。(3)肾功能指标：治疗前、治疗3个月后，收集2组患者空腹静脉血5 mL，使用全自动生物化学分析仪(日本日立公司)测定患者血肌酐(Serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平；留取患者24 h尿液标本，使用生物化学分析仪(德国拜耳公司)测定患者 24 h尿蛋白定量。(4)血管内皮功能指标：治疗前、治疗3个月后，使用声波图像诊断装置(日本Unex公司)测定患者血管内皮依赖性舒张功能(endothelium-dependent diastolic function，FMD)，FMD=(动脉反应性充血内径-动脉基础内径)/动脉基础内径×100%。FMD值≤10%表示患者存在内皮功能障碍，FMD值越高表示患者内皮功能越好。收集2组患者空腹静脉血 3 mL，3 500 r·min-1离心15 min，取上清，采用酶联免疫吸附法测定患者血清内皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平，采用还原比色法测定患者血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，试剂盒均购自美国TPI公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。(5)不良反应：记录2组患者治疗期间低血糖、消化道反应、头晕头痛等不良反应发生情况，并计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组患者临床治疗效果比较治疗3个月后，对照组患者显效16例(35.56%)，有效17例(37.78%)，无效12例(26.67%)，总有效率为73.33%(33/45)；观察组患者显效23例(51.11)，有效18例(40.00)，无效4例(8.89)，总有效率为91.11%(41/45)。观察组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.865，P<0.05)。

2.2 2组患者血糖水平及胰岛β细胞功能指标比较结果见表1。治疗前，2组患者的FBG水平及HOMA-IR、HOMA-β比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3个月后的FBG水平及HOMA-IR均显著低于治疗前，HOMA-β显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月后，观察患者的FBG水平及HOMA-IR均显著低于对照组，HOMA-β显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者血糖水平及胰岛β细胞功能指标比较

2.3 2组患者肾功能指标比较结果见表2。治疗前，2组患者的Scr、BUN水平及24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3个月后的Scr、BUN水平及24 h尿蛋白定量均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月后，观察组患者的Scr、BUN水平及24 h尿蛋白定量均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者肾功能指标比较

2.4 2组患者的血管内皮功能指标比较结果见表3。治疗前，2组患者的FMD及ET-1、NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3个月后的FMD及NO水平均显著高于治疗前，ET-1水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月后，观察组患者的FMD及NO水平均显著高于对照组，ET-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者血管内皮功能指标比较

2.5 2组患者不良反应发生率比较治疗期间，对照组患者出现低血糖3例、消化道反应2例、头晕头痛1例，不良反应发生率为13.33%(6/45)；观察组患者出现低血糖1例、消化道反应2例、头晕头痛1例，不良反应发生率为8.89%(4/45)。2组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.450，P>0.05)。

3 讨论

2型糖尿病是当今全球性的公共卫生问题之一，随着人们饮食习惯、生活方式的不断变化，2型糖尿病的发病率逐年增高，且有明显年轻化的趋势。在长期高血糖的影响下，会加重机体的氧化应激、炎症反应，继而对患者的血管内皮功能产生损伤，从而促使T2DN的发生[8]。有研究显示，约33.6%的糖尿病患者会出现肾病并发症，且病死率较高[9]。随着T2DN患者的病情进展，机体的胰岛β细胞功能会随之减弱，导致患者血糖控制能力降低，且内源性胰岛素分泌量的降低使机体对胰岛素的敏感度也降低，常规的胰岛素治疗难以满足患者的降糖需求[10-11]。

血管紧张素II受体抑制剂厄贝沙坦是T2DN患者常用的治疗药物，对血管收缩以及醛固酮的释放过程具有抑制作用，从而发挥改善肾功能的目的。但有较多报道显示，高血糖是T2DN发病的驱动因素，控制血糖在抑制T2DN病情进展中发挥重要作用[12-13]。二甲双胍是目前临床常用的传统降血糖药物，主要是通过加强外周组织摄取和利用葡萄糖的能力，提高机体对胰岛素敏感性，具有一定的降血糖作用，但临床上通常需配合其他药物使用来进一步提高临床效果[14]。SGLT-2抑制剂达格列净是近年来糖尿病患者常用的治疗药物之一，其降血糖机制主要是通过阻断曲小管对葡萄糖的吸收，加速机体排泄葡萄糖[15]。有研究显示，在血糖水平控制不达标的2型糖尿病患者中，使用达格列净治疗不仅可有效降低血糖水平，还能减少胰岛素用量、降低低血糖的发生风险[16]。还有研究发现，达格列净对糖尿病肾病患者的尿蛋白水平也具有调控作用[17]。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率显著高于对照组，提示达格列净联合二甲双胍较单用二甲双胍对T2DN患者的治疗效果好，更具有临床应用价值。本研究结果显示，治疗3个月后，观察患者的FBG水平及HOMA-IR均显著低于对照组，HOMA-β显著高于对照组；说明达格列净联合二甲双胍对T2DN患者的降血糖效果较好，且可显著改善患者的胰岛β细胞功能。分析原因可能为：达格列净的降糖效果不依赖于胰岛素，在控制血糖的同时，也可缓解胰岛β细胞的负荷，且随着血糖水平的降低，胰岛β细胞的糖毒性也会随之降低，更有利于保护机体的胰岛β细胞功能。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组患者的FMD及NO水平均显著高于对照组，ET-1水平显著低于对照组，说明达格列净联合二甲双胍对T2DN的血管内皮功能损伤较小。分析原因可能为：达格列净对血管内的氧化应激、炎症反应等过程具有抑制作用，可减少对血管内皮功能的损伤。本研究结果发现，治疗3个月后，观察组患者的Scr、BUN水平及24 h尿蛋白定量均显著低于对照组，说明达格列净联合二甲双胍对T2DN患者的肾功能改善较明显，分析原因可能为：有效控制血糖水平、恢复机体胰岛β细胞功能可缓解高血糖对患者肾脏的损伤，从而促进患者肾功能恢复。NESPOUX等[18]研究也显示，达格列净对肾脏具有良好的保护作用，主要是由于其可特异性地作用于肾脏，抑制肾素-血管紧张素系统，从而促使微量蛋白尿排出，促进肾功能恢复。本研究结果发现，观察组与对照组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明达格列净联合二甲双胍具有较好的用药安全性。

综上所述，达格列净联合二甲双胍治疗T2DN患者的临床疗效显著，可有效控制患者血糖、促进肾功能恢复，且有助于改善患者胰岛β细胞功能、血管内皮功能，值得临床推广。但本研究也存在缺陷，包括所选取样本量较少、未观察长期用药的效果及安全性等，对于上述不足今后也将开展更高质量的试验持续研究。