肠道菌群调节治疗阿尔茨海默病研究进展

2022-05-26周永学闫曙光李京涛魏海梁

新乡医学院学报 2022年4期

陈婷，周永学，王渊，闫曙光，李京涛，魏海梁

(1.陕西中医药大学基础医学院胃肠病教研室，陕西咸阳 712046；2.陕西省胃肠病证方药重点研究室，陕西咸阳712046；3.陕西中医药大学针灸学院，陕西咸阳 712046；4.陕西中医药大学附属医院肝病科，陕西咸阳 712046；5.陕西中医药大学附属医院普外科,陕西咸阳 712046)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种神经退行性疾病，也是老年人群中最常见的痴呆病因，该病以短期和长期记忆丧失、决策能力受损、健忘和认知障碍为特征，导致患者无法进行正常生活，严重威胁患者的健康和生活质量，给患者家庭及社会带来巨大的压力[1-2]。AD通常有临床前阶段、轻度认知障碍和痴呆3个阶段，以遗忘为主要特征的轻度认知障碍最常见，也最容易发展为痴呆。AD的病理表现主要包括细胞外淀粉样肽β(amyloid β，Aβ)聚集形成的广泛斑块和过度磷酸化Tau蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)，这是诊断AD的病理金标准；然而，研究证明，Aβ和Tau的沉积在AD临床症状出现前10～20 a即已存在于大脑中[3]，目前尚缺乏能改变AD病理过程的有效药物。因此，有必要开发新的有效治疗策略来减少Aβ和Tau的沉积。研究表明，AD受到年龄、脑血管疾病、心源性疾病和肠道菌群等因素的影响[4]。肠道菌群在大脑功能和宿主行为中发挥着重要作用，人类肠道菌群与大脑之间存在双向联系，这种联系被称为菌群-肠道-大脑轴，随着年龄的增长，肠道菌群多样性降低，优势菌群也发生变化[5]。肠道菌群能够调节学习和记忆等大脑功能，肠道生态失调已被证明与AD的发生和进展相关[6]。肠道菌群可以分泌大量的淀粉样物质和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，这可导致信号通路的改变和促炎因子的产生，从而导致Aβ和Tau蛋白沉积[7]。更重要的是，肠道菌群的组成和功能可影响与年龄相关的认知障碍和痴呆的病理生理，这表明肠道菌群的变化可能是AD发病的原因之一[8-9]。基于肠道菌群与AD之间的联系及其在AD发展中的作用，本文就肠道菌群的定义及其作用、肠道菌群与AD的联系以及通过不同治疗方法调节肠道菌群对AD的干预效果等方面的研究进展进行综述，以期为通过调节肠道菌群来治疗AD的相关研究提供参考。

1 肠道菌群的定义及其作用

菌群是指不同微生物的联合体，包括细菌、古菌、真菌和病毒，它们寄居于人类皮肤、肺部、泌尿生殖道和胃肠道，其中，胃肠道中的菌群种类最多、数量最大，其稳定性受到年龄、饮食、地域、健康状况等外界因素的影响[10]。在动态平衡情况下，肠道菌群属于非致病性的，可保护机体抵抗有害物质的侵害，同时维护免疫系统、肠道上皮细胞的发育和稳定[11]。肠道中的一些菌群可产生氨基酸(γ-氨基丁酸和色氨酸)和单胺(5-羟色胺、组胺和多巴胺)，它们作为神经递质或神经递质前体在大脑中发挥重要作用，这些神经活性产物能够进入血液作用于中枢神经系统，同时也可影响肠神经系统中的神经元[12]；如肠道中的双歧杆菌、乳酸杆菌将摄入的谷氨酸转化为γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸具有认知保护功能，对大脑的发育、行为和情绪调控有重要意义[13]。

2 肠道菌群与AD

AD中的菌群-肠道-大脑轴是一个双向交流系统，包括神经、免疫、内分泌和代谢途径。CATTANEO等[14]研究发现，在认知障碍和脑淀粉样病变患者的肠道菌群中，促炎菌种埃希菌/志贺菌的丰度增加，而抗炎菌种大肠杆菌的丰度降低。此外，促炎细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-1β、Nod样受体蛋白3、趋化因子(C-X-C基序)配体2水平与炎性埃希菌/志贺菌丰度呈正相关，与抗炎性大肠杆菌呈负相关。HARAN等[15]研究发现，在AD患者粪便菌群中，能够合成丁酸盐的细菌比例下降，而促炎细菌的丰度增加,老年AD患者的粪便样本可以在体外诱导肠上皮细胞中p-糖蛋白(肠道稳态的关键介质)低表达，p-糖蛋白失调将直接导致肠道炎症性疾病。以上研究表明，肠道菌群的紊乱导致肠道稳态的丧失和炎症的发生，这可能是AD发展的基础。VOGT等[16]研究了AD患者和对照组受试者肠道菌群的组成，结果表明，AD患者肠道菌群多样性降低，与对照组相比，AD患者体内厚壁菌门和放线菌门的丰度降低。肠道菌群组成的变化导致肠屏障通透性增加和全身炎症的发生，从而损害血脑屏障，诱发血脑屏障的渗漏，促进神经炎症反应，最终导致神经退行性变，加重AD病理改变。研究人员提出，由肠道菌群、黏膜免疫系统和肠道神经系统组成的网络的改变，代表了驱动AD发展的共同途径[17-19]。

3 不同治疗方法调节肠道菌群干预AD的研究进展

3.1 通过粪便菌群移植调节肠道菌群来干预AD的研究进展婴儿时期，肠道菌群开始定植，在分娩过程中婴儿暴露于母体的菌群中，这在生命早期是至关重要的，肠道菌群影响脑部功能，且有利于胃肠道、大脑的发育，并训练机体的免疫系统。粪便菌群移植是指将粪便菌群样本从健康供体移植到AD患者或患AD的动物身上，该方法是一种重建健康肠道菌群以改善神经缺陷的治疗方法。研究发现，移植了AD患者粪便菌群的小鼠，在物体定位测试和物体识别任务中表现出显著的认知能力障碍，此外，神经系统必需的代谢物包括γ-氨基丁酸、牛磺酸和缬氨酸均减少[20]；相反，频繁地将正常小鼠的粪便菌群移植到具有Aβ沉淀淀粉样蛋白和NFTs的AD样病变(AD-like pathology with amyloid and neurofibrillary tangles，ADLPAPT)的小鼠体内，可改善ADLPAPT小鼠的Aβ、NFTs的形成和认知障碍[21]。研究表明，动物之间的粪便菌群移植能够互相转移行为特征[22]。另有研究发现，粪便菌群移植减少了AD小鼠体内变形杆菌、艾克曼菌属的丰度，增加了拟杆菌门的丰度，其中变形杆菌与炎症的发生密切相关，拟杆菌门对短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的产生有促进作用，SCFAs作为肠-脑轴的重要介质，对神经系统具有保护作用[23]。SCFAs已被证明能够在体外抑制Aβ的聚集[24]；此外，艾克曼菌属与海马萎缩呈正相关[25]；这些菌属对于AD的病理改变具有调控作用。粪便菌群移植是目前干预肠道菌群的有效措施，可以预期，将健康人的粪便菌群移植到AD患者体内以减少有害菌群的丰度、增加有益菌群的丰度，对于AD的治疗是一种潜在的策略。

3.2 通过摄入益生菌、益生元调节肠道菌群来干预AD的研究进展益生元指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康状况的有机物质。可食用的益生元中包含有促进肠道菌群生长的膳食纤维，是一种对宿主健康有益的物质。用益生菌和益生元混合物治疗的小鼠血浆中胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP1)和促胰岛素多肽等胃肠激素的含量较高，其中胃饥饿素可以抵消AD的记忆缺陷和突触变性[26]；瘦素是一种神经营养因子，在体外对Aβ低聚物诱导的毒性发挥神经保护作用[27]；GLP1参与改善AD的认知活动及海马区神经的可塑性，减少Aβ形成[28]。YANG等[29]研究发现，益生菌-4(一种以多种菌属组成的益生菌制剂)连续12周给药可调节老年 SAMP8 小鼠的肠道菌群失调，降低肠道中变形杆菌、假单胞菌的丰度，从而改善小鼠的记忆缺陷、脑神经元和突触损伤，其机制与Toll样受体4和视黄酸诱导基因Ⅰ介导的核因子κB信号通路的抑制有关。此外，益生菌-4也通过抑制大脑中的氧化应激和神经炎症来改善与衰老相关的记忆损害。从人肠道菌群中分离出的益生菌双歧杆菌可以改变小鼠肠道菌群的组成，尤其是蛋白细菌比例，降低粪便和血液中的LPS水平，抑制海马中Aβ的表达，并减缓认知能力下降的速率[30]。CHEN等[31]研究证实，富含R13(一种7,8-二羟基黄酮前药)的益生菌可以减少5xFAD小鼠的肠道渗漏和氧化应激，降低致炎蛋白细菌的丰度，尤其是小鼠肠道中的螺杆菌属，R13作为原肌球蛋白受体激酶B(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)激动剂，其治疗AD的机制在于通过直接激活TrkB、上调中枢神经系统脑源性神经营养因子、抑制肠道CCAAT/增强子结合蛋白 β/天冬酰胺内肽酶信号传导的路径。益生菌和益生元在延缓AD的进展中显示出潜在效果，且机体的不良反应少，与临床药物同用对重新定植和恢复肠道菌群具有协同增效作用。

3.3 通过不同的饮食结构调节肠道菌群来干预AD的研究进展饮食结构在调节肠道菌群的组成中起到关键作用，根据摄入饮食的不同，受试者肠道菌群的组成也会发生特定变化，特定的食物和饮食模式可以影响肠道中不同类型细菌的组成和丰度，进而维持宿主体内肠道菌群的平衡。长期摄入高脂饮食导致肠道菌群失衡，诱导炎症发生，引起胶质细胞的过度激活[32]，诱发IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的分泌，这些炎症因子介导的炎症反应可导致Aβ和NFTs聚集，加速AD的进展[33]。而以蔬果、橄榄油、豆类、红肉和葡萄酒为主的地中海饮食，富含多酚和不饱和脂肪酸，可恢复肠道菌群的稳态，减少Aβ聚集,有利于认知健康的发展[34-35]。青海藏区以鲜牛奶为原料发酵的乳产品，其在制作过程中产生乳酸菌、多肽和脂肪酸，对痴呆或认知障碍的预防有积极作用[36]。研究表明，藏区发酵乳可降低APP/PS1小鼠肠道中黏液螺旋菌的丰度，而黏液螺旋菌与认知功能呈负相关，长期摄入藏区发酵乳可改善认知功能，丰富肠道菌群的种类，降低脑内Aβ水平，延缓AD进展[37]。生酮饮食可增加肠道有益菌群(嗜黏蛋白艾克曼菌和乳酸杆菌)的丰度，减少肠道促炎菌群(脱硫弧菌和苏黎世杆菌属)的丰度，增加脑血流量和血脑屏障上的p-糖蛋白转运，以促进Aβ的清除[38-39]。健康和营养均衡的饮食模式被认为具有神经保护的特性，不当的生活方式和失衡的饮食是AD发展的关键外源性因素，饮食作为一种非药物疗法有可能成为预防或延缓AD进展的有效方法。

3.4 通过摄入低聚糖、寡糖调节肠道菌群来干预AD的研究进展越来越多的证据表明，低聚糖可以调节肠道菌群的组成。SUN等[40]研究低聚果糖(fructooligosaccharides,FOS)对APP/PS1小鼠AD的影响发现，用FOS治疗6周可逆转小鼠肠道菌群组成的变化，增加肠道中乳酸菌的丰度，降低变形杆菌、幽门螺杆菌科和脱硫弧菌科的丰度，减轻认知功能障碍、减少Aβ沉积和改善神经病理学变化，其中乳酸菌可通过作用于GLP1来降低Aβ的产生，改善小鼠的认知缺陷。LIU等[41]研究发现，甘露寡糖可重塑肠道菌群并增强神经保护代谢物SCFAs的形成，减少 5xFAD 转基因 AD模型小鼠脑组织中Aβ的积累，减轻AD小鼠的认知和行为障碍。GV-971是一种从藻类中提取的低聚甘露聚糖钠，已在一项3期临床试验中被证明具有改善认知的作用，研究发现，GV-971可以通过改变肠道菌群的组成，降低粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度，并减少大脑组织中Th1相关的神经炎症，从而显著降低小胶质细胞活化和多种脑促炎细胞因子水平，逆转认知障碍，抑制AD进展[42]。从六味地黄汤中提取的寡糖成分CA-30被证明能够调节肠道菌群，重新平衡肠道菌群-神经内分泌免疫调节网络，并改善SAMP8小鼠的认知退化[43]。以上研究提示，低聚糖、寡糖可作为延缓AD进展的靶点。

3.5 通过植物中的化合物成分调节肠道菌群来干预AD的研究进展一些来自植物的具有抗AD作用的化合物成分可以调节肠道菌群的组成。研究发现，水飞蓟素及其主要活性成分水飞蓟宾可改变APP/PS1小鼠肠道菌群的组成，减轻APP/PS1小鼠记忆障碍，并能减少小鼠脑内Aβ的沉积，延缓AD进展[44]。SUN等[45]研究发现，从姜黄中分离出来的天然多酚物质姜黄素，可通过调节肠道菌群的组成减少小鼠海马组织中Aβ的沉积，对抗AD的进展。此外，来源于植物的人参皂甙 Rg1通过改变肠道菌群的丰度，减少tau蛋白的产生，从而达到改善 AD的目的[46]。这些结果表明，来源于植物成分的物质可能对AD患者具有保护作用,可成为治疗AD的一种选择。

3.6 通过运动调节肠道菌群来干预AD的研究进展运动训练可影响神经退行性疾病的发生，可以预防和减缓AD进展。研究表明，老年人定期锻炼不仅可减缓认知功能的下降，还可以改善Aβ蛋白水平，减少疾病的发生[47]。运动被称为肠道菌群的调节剂，通过提高肠道菌群的丰富度,增加有益菌群的丰度,保持肠道菌群平衡从而促进机体健康。运动可增加肠道菌群的多样性，调节有益菌群和致病菌群之间的平衡。最近研究表明，运动可以改善AD的认知功能和组织学标志，同时降低导致疾病恶化的肠道菌群水平，并增加产生SCAFs的菌群丰度[48]；此外，ABRAHAM等[49]研究发现，对APP/PS1转基因小鼠进行为期20周的跑步锻炼，可诱导AD小鼠肠道中梭菌丰度的增加，梭菌可促进丁酸盐的产生，丁酸盐作为SCFAs的组成部分，具有抑制Aβ形成的作用。以上研究提示，运动与药物治疗同时使用也是一种潜在的AD治疗策略。

3.7 通过昼夜节律调节肠道菌群来干预AD的研究进展昼夜节律是指生物体的各种生理机能适应外界环境的昼夜变化而建立起的规律周期，而昼夜节律紊乱可能是AD发病的一个诱因。一项研究表明，昼夜节律紊乱的小鼠，其海马组织中由Aβ组成的淀粉样蛋白斑块沉积增加，加速了AD进展[50]。研究表明，昼夜节律可以调节肠道菌群的构成,而昼夜节律的紊乱会导致肠屏障功能障碍，并增加肠球菌的丰度，但减少约氏乳杆菌的丰度[51]。此外，昼夜节律紊乱会改变宿主的正常肠道菌群结构，影响神经递质的代谢，导致神经退行性疾病的发生，这与AD患者肠道菌群结构的变化一致[52]。有研究表明，睡眠中断会促进AD的发展，睡眠不足会在健康个体的大脑中诱发Aβ积聚[53]。因此，调节昼夜节律也是干预AD进展的一个重要因素。