蚕丝蛋白辅助铜催化碳氮偶联反应

2022-05-25吴丰田孙艺嘉刘秀萍张彩虹闫芳明崔春娜

高等学校化学学报 2022年3期

吴丰田，李俊，孙艺嘉，曾蓉，任涵，刘秀萍，张彩虹，闫芳明，吴玲，崔春娜

（1.东华理工大学江西省聚合物微纳制造与器件重点实验室,南昌330032；2.宁德师范学院化学与材料学院,福建省特色生物化工材料重点实验室,宁德352000）

Ullmann反应是构建碳氮键的经典方法之一［1，2］.在此类反应中，配体能与铜形成活性更高的络合物来促进反应高效进行，因此新配体的发现和合成受到化学工作者的广泛关注［3，4］.通常，配体化合物中含有氮、氧或磷等原子［5~7］，如N-甲基-2-酰基氧化异喹啉［8］、氟哌酸［9］、N，N-二甲基乙二胺［10］、L-脯氨酸［11］、肌醇［12］和蔗糖［13］等（图1）.

Fig.1 Some typical ligands

蚕丝蛋白是一种含有甘氨酸、丙氨酸和色氨酸等18种氨基酸的天然高分子化合物［14］，其包含的一些氨基酸已被用于催化多种反应，如色氨酸用于催化不对称反应［15］，丙氨酸可催化苯乙酮、茴香胺和醛之间的Mannich反应［16］.此外，由于这些氨基酸含有氨基和羧基，能够与金属配位，改善金属的催化活性，因此也被用于催化偶联反应［17］.然而，天然高分子蚕丝蛋白用作金属配体来催化偶联反应的研究尚鲜有报道.

为了继续在配体辅助铜催化偶联反应方面的研究［18~22］，本文采用组合体系“碘化亚铜/蚕丝蛋白”催化芳香卤代烃和咪唑之间发生偶联反应，得到多种高产率的产物.该反应不仅有广阔的底物普适性，可实现底物克级规模的制备，还可用于2-苯基吲哚和三氮唑的合成中.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

石油醚、咪唑、2-甲基咪唑、苯并咪唑、4-甲基碘（溴或氯）苯、3-甲基碘（溴或氯）苯、对苯基碘（溴）苯、1-碘（溴）代萘、对甲氧基碘（溴或氯）苯、3，5-二甲基碘（溴）苯、对氟碘苯、对氯碘苯、对溴碘苯、1，4-二碘苯、对乙酰基碘苯、对硝基碘苯、3-碘代噻吩和2-碘代吡啶均为分析纯，购于上海泰坦科技股份有限公司；蚕丝蛋白（水解后纯度为90%）购于天津希恩思生化科技有限公司；柱层析硅胶（200~300目）和薄层析硅胶板购于青岛海洋化工有限公司；其它试剂均购于上海市萨恩化学技术有限公司或北京百灵威科技有限公司.

AVANCEⅢ400型核磁共振波谱仪（1H NMR），瑞士Bruker公司；7890A/5975C型气-质联用仪（GCMS），美国Agilent公司.

1.2 实验过程

1.2.1 目标化合物的合成目标化合物3的合成路线如Scheme 1所示.将0.5 mmol芳基卤代烃（对碘甲苯，1a）、1.0 mmol咪唑（2a）、0.05 mmol碘化亚铜、30 mg蚕丝蛋白、1.0 mmol氢氧化钾（KOH）和1.0 mL二甲亚砜（DMSO）加入10 mL带有磁子的V型反应管中，于110℃反应12 h.反应完毕，向体系中加入饱和氯化钠溶液（5.0 mL），随后用10.0 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥30 min，浓缩，经硅胶色谱柱纯化，即得到目标产物N-对甲基苯基咪唑（3a）.

Scheme 1 Substrate scope of the reaction

采用相同的方法和路线分别制备N-间甲基苯基咪唑（3b）、N-联苯基咪唑（3c）、N-1-萘基苯基咪唑（3d）、N-对甲氧基苯基咪唑（3e）、N-1，3-二甲基苯基咪唑（3f）、N-对氟苯基咪唑（3g）、N-对氯苯基咪唑（3h）、N-对溴苯基咪唑（3i）、N-对碘苯基咪唑（3j）、N-对乙酰基苯基咪唑（3k）、N-对硝基苯基咪唑（3l）、N-3-噻吩基咪唑（3m）、N-2-吡啶基咪唑（3n）、N-对甲基苯基-2-甲基咪唑（3o）、N-对甲基苯基苯并基咪唑（3p）、2-苯基吲哚（3q）和N-苄基-4-苯基环-1，2，3-氮唑（3r）.反应物和产物对应如下：对甲基碘（溴或氯）苯和咪唑，化合物3a；间甲基碘（溴或氯）苯和咪唑，化合物3b；对苯基碘（溴）苯和咪唑，化合物3c；1-碘（溴）代萘和咪唑，化合物3d；对甲氧基碘（溴或氯）苯和咪唑，化合物3e；3，5-二甲基碘（溴）苯和咪唑，化合物3f；对氟碘苯和咪唑，化合物3g；对氯碘苯和咪唑，化合物3h；对溴碘苯和咪唑，化合物3i；1，4-二碘苯和咪唑，化合物3j；对乙酰基碘苯和咪唑，化合物3k；对硝基碘苯和咪唑，化合物

3l；3-碘噻吩和咪唑，化合物3m；2-碘吡啶和咪唑，化合物3n；对碘甲苯和2-甲基咪唑，化合物3o；对碘甲苯和苯并咪唑，化合物3p；2-碘苯胺和苯乙炔，化合物3q；2-碘苯胺、苯乙炔和叠氮化钠，化合物3r.

1.2.2 目标化合物的表征化合物3a~3r的物态、熔点和产率列于表1，1H NMR数据和质谱数据列于表2，核磁共振波谱图见本文支持信息图S1~图S18.

Table 1 Appearance,yields and melting point data of target compounds 3a—3l

Table 2 1H NMR and MS data of target compounds 3a—3r

2 结果与讨论

2.1 反应条件筛选

以对碘甲苯（1a）与咪唑（2a）之间的反应为模型反应进行反应条件的筛选.如表3所示，在碘化亚铜和蚕丝蛋白联合作用下，化合物1a与化合物2a可顺利发生反应生成芳基化产物3a（表3中Entry 1）.对影响反应的铜盐进行了筛选，发现碘化亚铜催化活性较好（表3中Entries 2~10）.配体能够改变铜催化剂的活性，因此考察了一些常见氨基酸对模型反应活性的影响，发现均不及蚕丝蛋白的催化活性高（表3中Entries 11~14）.在碱的筛选中，发现氢氧化钾对反应进行最有利（表3中Entries 15~19）.当只有碘化亚铜作催化剂时，产物的产率下降到54%，表明蚕丝蛋白起到了促进反应进行的作用（表3中Entry 15）.在对反应溶剂的考察中发现，极性溶剂对反应活性的影响高于非极性溶剂（表3中Entries 20~24），二甲亚砜最有利于反应的进行.最后，对反应催化剂量、时间和温度进行了考察（表3中Entries 25~28）.确定反应的最佳条件如下：碘化亚铜（10%，摩尔分数）和蚕丝蛋白（30 mg）为催化剂，KOH作碱，DMSO作溶剂，反应温度为110℃，反应时间为12 h.此外，此反应可进行放大规模的制备，即组合体系“碘化亚铜/蚕丝蛋白”可催化10 mmol对碘甲苯和20 mmol咪唑发生偶联反应，生成了1.36 g的目标产物3a（表3中Entry 15）.

2.2 底物拓展

在最优反应条件下，对反应的底物普适性进行了考察.由Scheme 1可以看出，芳香碘代物的反应活性要优于芳香溴（氯）代物（3a~3f）；在考察电子效应对反应活性的影响时发现，给电子基取代的芳香卤代物比吸电子取代的底物活性高（3a，3b，3c~3evs.3k~3l）；在考察位阻效应对反应活性的影响时发现，位阻较大的底物反应活性不高（3a~3b）；卤素（氟、氯、溴和碘）取代的反应物均能和咪唑发生反应，生成相应产物（3g~3j）；在该反应条件下，杂环芳香卤代物可与咪唑发生反应，生成相应产物（3m~3n）.此外，对碘甲苯分别与2-甲基咪唑和苯并咪唑发生反应，生成相应产物（3o~3p）.

Table 3 Optimization of reaction conditions a

2.3 反应机理探究

基于上述实验结果和有关铜催化碳氮偶联反应的研究［23~30］，提出了此反应的机理（Scheme 2）.在反应开始阶段，CuI和蚕丝蛋白结合转化为络合物CuΙL；随后，其与芳香卤代物通过氧化加成反应生成中间体i；之后，中间体i与咪唑阴离子反应生成中间体ii；最后，中间体ii通过还原消除反应生成产物.

Scheme 2 The proposed reaction mechanism

2.4 拓展应用

为了进一步拓展组合体系“碘化亚铜/蚕丝蛋白”催化C-N偶联反应的应用范围，将该体系用于2-苯基吲哚和三氮唑化合物的合成.在标准条件下，2-碘苯胺1q可与苯乙炔2q发生反应，以88%的产率得到2-苯基吲哚3q［Scheme 3（A）］.此组合体系还可催化苄氯1r，苯乙炔2q和叠氮化钠三者发生反应，高产率得到三氮唑衍生物3r［Scheme 3（B）］.