妊娠期糖尿病患者发生糖尿病胃轻瘫的影响因素分析及其列线图风险模型的建立▲

金素芳 李 石 方锦川 马文君

(1 广州中医药大学深圳医院妇产科，广东省深圳市 518000，电子邮箱：jsfxad@163.com；2 广东省深圳市福田区妇幼保健院妇产科，深圳市 518000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠并发症中最常见的一种[1]。既往研究结果显示，我国GDM患病率约为20%[2-3]，而随着我国生活水平的不断提高，高龄产妇、超重和肥胖产妇人数也不断增加，加上筛查手段的不断完善，我国GDM的发病率也在逐年升高[4]。GDM对孕妇、胎儿和新生儿均具有较大的危害，可造成孕妇流产、感染、羊水过多、胎儿畸形、巨大儿、新生儿低血糖等，严重者可导致胎儿或新生儿死亡[5-6]。

糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者较常见的消化道并发症，发生率高达50%[7]。DGP与糖尿病的发展密切相关，这是因为前者可通过干扰胃肠道药物的吸收影响患者的血糖控制水平和生存质量[8-9]。但目前有关DGP与GDM之间的关系的研究较少。GDM患者特殊的生理状况，加之糖尿病限制性的饮食，极易导致孕妇和胎儿营养不良[8]，因此临床上对于合并DGP的GDM患者应予以足够的重视。为此，亟须找出GDM合并DGP的危险因素以对其进行针对性干预，进而改善GDM患者的预后。目前已有研究报告，糖尿病合并DGP的危险因素包括吸烟史、腰臀比较高、病程长等[10]，但针对GDM患者合并DGP的研究较少。

列线图是利用多因素回归分析结果，将多个预测指标进行整合，绘制成带有一定线段刻度的平面图形，主要用于评估模型中各变量之间的关系，其定量化预测结局事件的临床价值受到越来越多的关注。本研究以200例GDM患者为研究对象，采用Logistic回归分析筛选出GDM患者发生DGP的影响因素，并运用R语言建立相应的列线图风险模型，以期为临床评估GDM患者发生DGP的风险提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2019年1月在广州中医药大学深圳医院、广东省深圳市福田区妇幼保健院妇产科确诊和治疗的200例GDM患者为研究对象。根据患者是否发生DGP将其分为DGP组与无DGP组，各100例。纳入标准：(1)均符合GDM的诊断标准；(2)年龄18～40岁；(3)在广州中医药大学深圳医院或广东省深圳市福田区妇幼保健院妇产科完成产检和分娩；(4)临床资料完整。排除标准：(1)孕前糖尿病患者；(2)孕前有反流性食管炎或消化道溃疡等消化系统疾病的患者；(3)伴有酮症酸中毒等急症的患者；(4)合并严重肝、心和肾脏等脏器器质性病变的患者；(5)临床资料不全者。本研究获得广州中医药大学深圳医院及广东省深圳市福田区妇幼保健院医学伦理委员会的批准，以及研究对象的知情同意。

1.2 相关疾病的诊断标准 (1)GDM诊断标准：孕期24～28周时行75 g OGTT，满足以下3项标准中的任意一项则确诊为GDM，即空腹血糖≥5.1 mmol/L、OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol/L、OGTT 2 h血糖≥8.5 mmol/L。(2)DGP诊断标准：① 具有早饱、恶心、嗳气、食欲不振等胃轻瘫症状；② 超声检查排除肝、胆、脾、胰腺等器官的器质性病变；③ 经胃镜或超声检查显示胃肠蠕动减慢，胃排空延迟；④ 排除其他疾病(系统性或精神性疾病等)引起上述症状的可能性。同时符合上述4项者可诊断为DGP。

1.3 观察指标 收集所有研究对象的基本信息与临床资料，包括患者的年龄、孕前体质指数和腰臀比、孕前幽门螺杆菌感染情况、吸烟史(连续或累积吸烟6个月或以上者)、饮酒史(饮酒超过5年，平均每天饮酒量达20 g以上)、是否经常锻炼、糖尿病家族史、产次、合并高脂血症(血浆总胆固醇水平≥6.2 mmol/L、血浆三酰甘油水平>2.3 mmol/L)、高血压(收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg)、尿路感染情况，以及妊娠期(孕24～28周)糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平、降糖方式(控制饮食或使用胰岛素)、妊娠期睡眠质量评分和妊娠期抑郁症状等。经常锻炼指每周参加锻炼3次及以上，每次锻炼持续时间30 min及以上，每次锻炼的运动强度达到中等及以上[11]。尿路感染指具有典型尿路感染症状，且脓尿(离心后尿沉渣镜检白细胞超过5个/HP)及尿亚硝酸盐试验阳性。采用匹兹堡睡眠质量指数[12]评价睡眠质量，取妊娠第1周、第10周、第20周及预产期前1周评分的平均值。妊娠期抑郁症主要表现为情绪低落、思维迟缓、意志活动减退[13]。

1.4 统计学分析 (1)采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，采用t检验进行组间比较；计数资料以频数(百分比)表示，采用χ2检验进行组间比较；采用Logistic回归模型分析GDM患者发生DGP的影响因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。(2)利用R 3.6.0软件中的rms程序包建立列线图风险模型并绘制模型的校准曲线；利用caret程序包进行Bootstrap内部验证，计算一致性指数(concordance index，C-index)；利用ROCR程序包绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线。

2 结 果

2.1 单因素分析 两组患者的年龄、孕前体质指数、孕前腰臀比、孕前幽门螺杆菌感染情况、经常锻炼情况、产次、合并高脂血症情况、妊娠期HbA1c水平、妊娠期睡眠质量评分、妊娠期抑郁症状比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者基本信息和临床资料的比较[n(%)]

2.2 多因素Logistic回归分析 将单因素分析中有统计学意义的指标作为自变量，以是否发生DGP作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，变量赋值见表2。多因素Logistic回归分析结果显示：年龄≥35岁、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、产次≥1次、妊娠期存在抑郁症状、孕前存在幽门螺杆菌感染为GDM患者发生DGP的独立危险因素，经常锻炼为GDM患者发生DGP的保护因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值情况

表3 多因素Logistic回归分析结果

2.3 GDM患者发生DGP的列线图风险模型的建立和评估 本研究基于年龄、妊娠期HbA1c水平、孕前腰臀比、经常锻炼情况、产次、妊娠期是否存在抑郁症状、孕前是否存在幽门螺杆菌感染7个影响因素，建立了评估GDM患者发生DGP的列线图风险模型，见图1。校准曲线显示该模型的预测值与实测值基本一致，表明该模型具有良好的预测能力，见图2。内部验证结果显示C-index高达0.806(95%CI：0.774，0.838)，表明该模型具有较高的精准度。ROC曲线分析结果显示，ROC曲线下面积为0.805(95%CI：0.744，0.865)，最大约登指数对应的诊断临界值为0.593，此时灵敏度为0.600，特异度为0.920，见图3。

图1 评估GDM患者发生DGP的列线图风险模型

图2 校准曲线

图3 列线图风险模型预测GDM患者发生DGP的ROC曲线

3 讨 论

世界卫生组织预计，2025年中国和印度将是糖尿病患者数量最多的国家[5，14]。GDM作为一种特殊的糖尿病，其患者数量也会增加[8]。GDM本身属于高危妊娠，对母婴的危害均较大，如长期存在恶心、呕吐、饱腹感等胃肠动力障碍症状，会严重影响孕妇机体对药物的吸收，进而出现各类并发症，极大地降低了孕妇的生活质量。因此，寻找GDM患者合并DGP的危险因素，从而在早期采取相应的干预措施，对降低GDM患者的DGP发病率具有重要的指导意义。

导致糖尿病患者合并DGP的高危因素较多，相关文献报告，高龄、腰臀比较高、血糖控制情况、幽门螺杆菌感染等因素均可能与糖尿病合并DGP密切相关[10，15-16]。本研究主要基于以往糖尿病合并DGP的高危因素，再结合GDM患者的相关临床特征，筛选出影响GDM合并DGP的因素。本研究结果显示，经常锻炼为GDM患者发生DGP保护因素，而年龄≥35岁、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、产次≥1次、孕前存在幽门螺杆菌感染、妊娠期存在抑郁症状为GDM患者发生DGP的独立危险因素(均P<0.05)。(1)经常锻炼有助于改善并控制孕期体质指数，对DGP患者机体血糖水平的控制和胃肠动力障碍的改善均有促进作用[17]。(2)近年来，高龄妊娠越来越常见，随着年龄的增加孕妇的体力可能有所下降，久坐、缺乏锻炼等不良习惯可导致胃肠动力障碍。(3)HbA1c水平升高提示血糖控制不佳。由于孕前腰臀比较高的患者脂肪细胞较大，胰岛素样受体相对减少，胰岛素敏感性降低，导致胰岛素抵抗增加[5，18]，血糖控制不佳。而研究表明，高血糖与胃肠功能密切相关，由于高血糖患者胃排空延缓，造成神经元氧化损伤及胃内皮细胞损伤，最终导致各类细胞损伤，进而发生DGP[19]。(4)目前关于多产导致GDM患者出现并发症的原因的报告较少，可能与多次妊娠的孕妇年龄较大有关[20]。(5)幽门螺杆菌作为定植于胃黏膜的一种微生物，常常可引发消化性溃疡或慢性胃炎。而幽门螺杆菌在与内皮细胞结合后，可刺激内皮细胞分泌各类黏附分子，进而通过分泌各种炎性细胞因子引发并加重机体炎症反应，促进以肿瘤坏死因子α为代表的炎性介质损害胃肠道等部位的微血管，从而诱发DGP[21-22]。同时，糖尿病也可能引发消化性溃疡或慢性胃炎，导致患者胃肠蠕动减慢，进而诱发DGP[21]。由于妊娠期激素水平异常，约10%的孕妇出现注意力无法集中、焦虑、紧张、情绪低落等诸多症状，这可导致机体胃肠功能紊乱，出现胃排空延缓等消化不良症状[23]。

列线图是一种可同时将多个危险因素纳入一个带有刻度的图形内的平面模型，实现了回归分析结果的可视化和图形化，能对临床事件进行个性化的预测、分析，常被用于分析模型中各变量之间的关系，具有较高的应用价值。本研究基于多因素logistic回归分析筛选出的影响因素建立了GDM患者发生DGP的列线图预测模型。例如：某GDM患者年龄40岁、妊娠期HbA1c水平为5.5%、孕前腰臀比等于1、不经常锻炼、产次为0次、无妊娠期抑郁症、孕前存在幽门螺杆菌感染，分别对应图中最上方得分线段取值，对7种因素得分求和，总分约为200分，在总得分对应的位置刻度下即得到该患者发生DGP的概率，约为0.76(即76%)。经检验，该模型具有较高的精准度与区分度，对GDM患者发生DGP的预测能力良好。

综上所述，年龄≥35岁、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、产次≥1次、妊娠期存在抑郁症状、孕前存在幽门螺杆菌感染的GDM患者发生DGP的风险增大，而经常锻炼的GDM患者发生DGP的风险降低。临床上可采用根据上述指标建立的预测模型对GDM患者进行DGP发生风险的评估，从而采取相应的措施以降低DGP的发生率。然而，本研究存在一定的局限性，样本量较小且为单中心的回顾性研究，其结论仍需进一步行大样本量与多中心的试验以验证。