益气通脉方对气虚血瘀型慢性心力衰竭患者心肌重塑、氧化应激及血管内皮功能的影响

高 峰 肖 雪 于 策 王成攀 崔文强 李子巍 白硕宇

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)为临床常见心血管疾病[1]。CHF临床多行西医治疗，尽管西医治疗可快速改善患者症状，但因CHF病因复杂，疗效常不尽满意[3]。中医认为气虚血滞是CHF发生的病理病机，临床治疗需行益气通脉之方[3]。氧化应激、血管内皮损伤是引发并推动CHF进展的重要因素，缓解机体氧化应激有助于减小血管内皮损伤，促进患者转归[4]。本院于2015-07-2020-06将益气通脉方应用于气虚血瘀型CHF的临床治疗，以评价其疗效，并探究其对心肌重塑、氧化应激及血管内皮功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015-07-2020-06于本院治疗的气虚血瘀型CHF患者136例，男73例，女63例；年龄43-80岁，平均年龄(65.78±6.79)岁；NYHA心功能分级：II级53例， 级53例， 级30例；病程3-10年，平均(5.86±0.62)年。纳入标准：西医诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[5]CHF标准，中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中CHF气虚血瘀型标准；年龄>18岁；生命体征稳定；30天内未使用本研究药物。排除标准：本研究药物不耐受；急性心肌梗死；不稳定性心绞痛；出凝血功能异常；肝肾功能异常；依从性差；恶性肿瘤。按照随机数字表法将136例CHF患者分为试验组(n=68)和对照组(n=68)，两组患者基线资料无统计学差异(P>0.05)，见表1。本研究经过本院伦理委员会批准(批号：201505-11)，患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组各68例患者基线资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予美洛托尔+曲美他嗪治疗。琥珀酸美托洛尔缓释片[(生产企业：AstraZeneca AB(瑞典)，阿斯利康制药有限公司分装；规格：47.5mg*7s；产品批号：2014120816)]：1片/次，1次/天，早晨口服；盐酸曲美他嗪[生产企业：施维雅(天津)制药有限公司；规格：20mg*30s；产品批号：2014112620]：1片/次，3次/天，早中晚餐时口服。共3个月。

1.2.2 试验组：试验组给予美洛托尔+曲美他嗪+益气通脉方治疗。美洛托尔、曲美他嗪用量同对照组。益气通脉方：生黄芪、葶苈子、益母草各30g，丹参、泽泻、黄精、川芎各20g，制附子、人参各10g，土元6g，水煎服，1剂/天，早晚各一次。共3个月。

1.3 观察指标和方法

治疗前及治疗3个月后采用6min步行试验检测两组6min步行距离(6MWT)。采用超声心动图检测左室射血分数(LVEF)；左室舒张末期内径(LVEDd)、左室收缩末期内径(LVESd)。采集两组患者清晨空腹静脉血，离心分离后取上层血清置入冰箱内待检。分别以黄嘌呤氧化酶法、硝酸还原法、硫代巴比妥酸法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)；以ELISA法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、血栓素(TVB2)、内皮素(ET-1)、SOD测试盒购自于北京百奥莱博科技有限公司(批号：20150427)；NO测试盒购自于美国Sigma-Aldrich(批号：20150519)；MDA检测试剂盒购于南京信帆生物技术有限公司(批号：20150501)；VEGF检测试剂盒、TVB2检测试剂盒和ET-1检测试剂盒购于上海心语生物科技有限公司(批号分别为：20150501、20150607、20150528)。

1.4 疗效评价标准

参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[5]制定。显效：心绞痛发作次数减少≥80%，心功能恢复正常；有效：心功能明显改善；心绞痛发作次数减少≥50%，但<80%；无效：心绞痛发作次数、心功能无改善或加重。

1.5 不良反应观察

观察两组患者治疗期间疲劳、恶心、头痛及其它等不良反应发生情况。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者心功能指标比较

治疗前，两组6MWT、LVEF水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组6MWT、LVEF均较治疗前升高(P<0.01)；且试验组6MWT、LVEF均高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者心功能指标比较均=68)

2.2 两组患者心肌重塑指标比较

治疗前，两组LVEDd、LVESd均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组LVEDd、LVESd均较治疗前降低(P<0.01)；治疗后，试验组LVEDd、LVESd均低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者心肌重塑指标比较均=68)

2.3 两组患者氧化应激指标比较

治疗前，两组血清SOD、NO、MDA水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组血清SOD水平均较治疗前升高，NO、MDA水平均较治疗前降低(P<0.01)；且试验组血清SOD高于对照组，NO、MDA水平均低于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 两组患者氧化应激指标比较均=68)

2.4 两组患者血管内皮功能指标比较

治疗前，两组血清VEGF、TVB2、ET-1水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组血清VEGF水平均较治疗前升高，TVB2、ET-1水平均较治疗前降低(P<0.01)；且试验组血清VEGF水平高于对照组，TVB2、ET-1水平均低于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 两组患者血管内皮功能指标比较均=68)

2.5 两组患者临床疗效比较

试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组各68例患者临床疗效比较(n，%)

2.6 两组不良反应比较

治疗期间，两组均无显著不良反应发生。

3 讨 论

心肌缺血、氧化应激是导致CHF的重要因素[7]。心肌缺血可引发心肌细胞外基质及胶原蛋白大量聚集，心肌组织发生程度不同的病理改变，致使心肌重塑，损伤心功能，并最终导致CHF[8]。氧化应激可导致心肌过氧化损伤，致使冠脉粥样硬化及血管内皮损伤，引发CHF并推动其进展[9]。此外，CHF患者内分泌系统异常分泌导致的血管活性物质水平异常，也是血管内皮损伤的重要因素[10]。故改善心肌血供，缓解氧化应激，保护血管内皮，纠正心肌重塑，对于CHF的治疗具有重要作用[11]。美洛托尔可抑制神经内分泌系统，阻滞心肌细胞β1受体，避免其结合儿茶酚胺，降低心肌毒性，减少心肌氧耗。美洛托尔可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，避免其过度激活，提高交感神经系统活性，抑制产生儿茶酚胺，促进血管扩张，逆转心室重构[12]。曲美他嗪可抑制多种神经内分泌激素分泌，缓解其对心肌的正性肌力效应，提高心肌的顺应性，抑制心肌重塑[13]，还可以提高线粒体活性，为心肌提供充足的能量供应，提高心功能[14]。

研究证明，尽管上述两种药物治疗CHF可使多数患者获益，但并不能从根本上解决问题[15]。祖国传统医学认为CHF患者多阳羸气虚，难达脉络，脉络无气，难行鼓动之力，久之则血行瘀滞，水饮难化，侵袭心肺，发为“水肿”、“心悸”、“胸痹”之证[16]。故临证治疗需温阳固本，利水活血。益气通脉方中生黄芪、制附子、人参可补气养心、温阳健脾，益母草、丹参、川芎、土元可活血通络，破瘀行气，泽泻、葶苈子可利水消肿，助气行血，黄精益肾润肺，养阴补气，既可避温热生燥，又可阴中求阳，上述诸药共用，可共奏温阳固本，利水活血之功。现代药理学研究证明，丹参中的丹参酮、丹参酸具有抗血栓、抗心肌缺血、抑制脂质过氧化反应等作用。葶苈子富含芥子碱、芥子苷等物质，可发挥强心苷作用，其水提取物具有促进冠脉血流及强心作用。泽泻提取物及泽泻多糖具有降血脂、扩张血管、改善动脉粥样硬化的作用。制附子含有去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱等物质，具有促进心肌、增加心输出量等作用。川芎含有川芎嗪、阿魏酸等成分，可发挥抗心肌缺血、抗血小板聚集、提高心脏功能等作用。本文结果显示治疗3个月后，试验组6MWT、LVEF均大于对照组，LVEDd、LVESd均小于对照组，提示在益气通脉方可提高CHF患者心功能，抑制心肌重塑。

心肌缺血缺氧时，活性氧可将不饱和脂肪酸过氧化为NO、MDA，加重心肌损伤。SOD可清除过氧化物，保护心肌细胞正常功能[17]。本研究治疗后，试验组血清SOD高于对照组，NO、MDA水平均低于对照组，说明益气通脉方有助于缓解氧化应激，促进生成SOD，提高机体清除过氧化物的能力，避免心肌细胞过氧化损伤。血管内皮损伤可导致血管功能降低，增加心脏前后负荷[18]。VEGF为促血管生成因子，可诱导内皮细胞增殖，促进血管内膜修复[19]。TVB2、ET-1均可促进血管收缩，高水平TVB2常易导致血管内皮损伤。ET-1于心肌缺血初期具有保护心肌的作用，但持续高表达则易诱导心肌重塑[20]。本文结果显示，治疗3个月后，试验组血清VEGF水平高于对照组，TVB2、ET-1水平均低于对照组，说明益气通脉方可有助于调节血管内皮功能，避免其损伤加重。此外，本研究治疗期间，两组均无显著不良反应发生，说明两组疗法均具有较高的安全性。虽然益气通脉方中活血破血之品较多，但治疗期间所有患者均未发现出血现象，其原因可能与本研究所选病例数较少有关，需于今后增加病例数展开进一步研究，以获得更为准确的结果。

总之，美洛托尔、曲美他嗪两药及其联合益气通脉方治疗CHF均可缓解机体氧化应激，保护血管内皮，抑制心肌重塑，改善心肌功能，安全可靠。该结果对于进一步探讨CHF的临床治疗有一定价值。鉴于美洛托尔、曲美他嗪联合益气通脉方治疗CHF较美洛托尔、曲美他嗪疗效更为显著，因此美洛托尔、曲美他嗪联合益气通脉方治疗CHF更适于扩大临床药物效果观察。

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