前列腺素及其类似物对糖尿病肾病患者尿蛋白影响的Meta分析*

甘文渊 邵丹妮 曾星若 徐 芳 陈文莉 肖 伟

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的严重微血管并发症，也是造成终末期肾功能衰竭的常见原因。对于DN患者，蛋白尿既是反映病情严重程度的指标，同时也是加重肾损伤的因素[1]。按目前临床广泛采用的Megnsen分期法，将DN分为5期，早期DN(II-III期)以及临床DN(IV-V期)时期主要以微量白蛋白尿为特征，此时的肾功能损害将持续进展，最终发展为肾功能衰竭，进而需透析或移植治疗[2]。若在早期或者临床DN时期采取措施积极防治，可延缓或阻止疾病进展，因此DN的早期诊断和治疗就显得极其重要。但目前除了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻断剂(ARB)药物证实有明确的有效性[3]，其它的药物作用仍不明确。

前列腺素及其类似物(PGs)是一类血管活性药物，它可舒张血管平滑肌，具有扩张血管、增加肾血流量、改善肾脏血流动力学的作用，亦可抑制血小板聚集、改善微循环，并可能通过减少蛋白尿的作用而延缓DN的发展[4]。本研究采用Meta分析的方法，评价PGs对DN患者尿蛋白的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究根据流行病学观察性研究(MOOSE) Meta分析指南进行[5]。系统检索PubMed、EMBASE、CENTRAL和CNKI数据库。使用中文检索词“糖尿病肾病”、“前列腺素”、“蛋白尿”，英文检索词“Diabetic nephropathy”、“Prostaglandin”、“Urine protein”检索所有与DN相关的潜在研究，并人工检索相关系统综述的参考文献，对时间及语言没有任何限制。使用预先制定的相关纳入标准筛选标题和摘要，然后对所选文献的全文进行评估。如果摘要没有提供足够的信息来决定是否纳入或排除则提取全文进行评估。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：(1)根据美国糖尿病协会(ADA 2016)的诊断标准确诊的糖尿病患者，DN的分期根据Mogensen的尿微量白蛋白排泄率为标准；(2)实验对象均接受PGs静脉或口服治疗；(3)纳入研究必须含有必要的评价及有效性数据；(4)研究必须含有对照组，且对照组只使用安慰剂。

排除标准：(1)肾脏损伤继发于其它疾病；(2)肾脏损伤继发于非1型或2型糖尿病，如妊娠期糖尿病；(3) 终末期肾脏病或已接受肾移植患者；(4)伴有癌症等其它严重疾病的患者。

1.3 文献方法学质量评价

由两名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价本研究中所有文献的方法学质量[6]。对每项研究的方法学进行质量评估，然后对结果进行比较。

1.4 数据提取

两名研究者按照筛选标准确定纳入文献。使用标准化表格收集数据，包括第一作者、国家、发表年份、研究设计、样本量、不同组参与者的人口统计学特征、DN诊断标准、PGs使用方案等。两位研究者之间的任何分歧都通过讨论解决，直到达成一致意见，如果不能达成一致意见，则征求第三位研究者的意见。

1.5 统计学处理

采用标准卡方检验和Higgins I2检验研究文献之间的异质性，存在明显异质性研究的文献采用随机效应模型进行统计分析，无异质性研究的文献采用固定效应模型进行统计分析。计算DN患者使用PGs前后UAER和24h蛋白尿变化的加权平均差异(WMD)和相关的95%置信区间(CI)。若各研究间存在明显异质性时，采用Stata 12.0版本进行Meta回归和亚组分析，寻找异质性的可能来源。采用修剪和填充法来评估Meta分析结果的稳定性。再采用逐步排除法进行敏感性分析，以评估每项研究对汇总数据的影响。剔除样本量相对较小(研究对象少于50例)的研究，以确定小样本量研究对异质性产生的影响。采用Begg’s检验和Egger’s线性回归评价发表偏倚。森林图和漏斗图通过RevMan 5.3生成。

2 结 果

2.1 文献检索过程和结果

通过PubMed、EMBASE、CENTRAL和CNKI数据库共检索到286篇可用文献，剔除与本研究无关或重复研究237篇，再剔除无对照组研究26篇、无法提取完整数据9篇，相关综述3篇。利用PGs治疗DN且只用安慰剂作为对照组的研究，对评价指标中含有尿蛋白的文献共11篇(图 1)。

图1 文献检索和选择流程图2.2 纳入文献基本特征

11项研究[7-17]共有792例糖尿病患者参加，研究对象中位年龄58岁，其中早期DN患者(II-III期)156例，临床DN患者(IV-V期)276例，未明确描述分期的患者358例。11项研究中PGs的用量有所差异，所有患者均接受PGs静脉或口服治疗，其中主要包含PGE1或PGI2，每日使用剂量区间为10-150μg，中位剂量为10μg。对照组中均使用相同剂量的安慰剂。其中完成实验随访的785例，占99.1%。随访期为2周至24个月，中位随访期为3周。11篇文献中有10篇涉及PGs对UAER的影响[7-10,12-17]，共745例患者，有3篇文献涉及PGs对24h尿蛋白的影响[9,11,17]，共321例患者，基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息表

2.3 PGs对DN患者UAER水平的影响

有10篇研究报道了PGs对DN患者UAER水平的影响，纳入的10篇文献存在明显的异质性(I2=86%)，采用随机效应模型进行统计分析，汇总数据显示PGs组较对照组DN患者UAER水平明显降低(P<0.01)，WMD为-104.73, 95%CI (-128.55, -80.92)。见图2。

图2 PGs对DN患者UAER影响的森林图

2.4 PGs对DN患者24h尿蛋白水平的影响

有3篇研究报道了PGs对DN患者24h尿蛋白水平的影响，纳入的3篇文献存在明显的异质性(I2=95%)，采用随机效应模型进行统计分析，汇总数据显示PGs组较对照组DN患者24h尿蛋白水平明显降低(P<0.01)，WMD为-0.56, 95%CI：-0.91, -0.20。见图3。

图3 PGs对DN患者24h尿蛋白影响的森林图

2.5 亚组分析和Meta回归

依据糖尿病分期、研究地域和研究设计将纳入文献进行亚组分析，结果见表2。在按早期/临床DN的亚组分析中，早期DN组WMD为- 62.39, 95%CI：-88.70, -36.07(P<0.01)；临床DN组WMD为-203.10, 95%CI：-300.90, -105.31(P<0.01)。早期DN组及临床DN组组间差异均具有统计学意义，其中临床DN组下降的更明显。按研究地域的亚组分析中，中国研究中UAER的下降(WMD为-84.55, 95%CI ：-89.99, -79.11；P<0.01)与日本研究中(WMD为-81.12, 95%CI：-111.81, -50.43；P<0.01)基本一致。在病例对照(WMD为-104.77, 95%CI：-122.18, -87.36；P<0.01)和随机对照(WMD为-82.32, 95%CI：-87.95, -76.69;P<0.01)的研究中，PGs对DN的影响也基本一致。

表2 PGs对DN患者UAER影响的亚组分析

采用限制最大似然法(REML)结合Knapp-Hartung修正进行Meta回归，寻找PGs对糖尿病肾病患者UAER水平影响的异质性可能来源。Meta回归显示上述3个因素与PGs对DN患者UAER影响无统计学差异(P>0.05)，考虑以上3个因素不会导致研究间的异质性。

2.6 发表偏倚和敏感性分析

PGs对DN患者UAER水平影响的漏斗图无明显不对称性(图4)，与Begg’s检验(z=0.86,P=0.485)和Egger’s检验(z=-3.40,P=0.507)的结果一致。修剪和填充法的敏感性分析显示PGs对DN患者UAER影响的结果是可靠的。采用逐步排除法排除每一项研究，评估结果的稳定性确定合并值是否有显著变化。结果表明，本Meta分析中PGs对DN患者UAER影响的结论相对稳定，总体的WMD结果不受排除任何单一研究的影响(表3)。当排除样本量相对较小(N<50)的研究时，研究结果无明显差异(WMD=-97.71，95%CI：-122.17, -73.28;P<0.01)。

图4 PGs对DN患者UAER影响的漏斗图

表3 PGs对DN患者UAER影响的敏感性分析

2.7 不良反应

纳入文献中仅有2篇文献报道少数患者出现了轻微的不良反应，包括Owada等[7]与阎宛春等[14]报道的在静脉用药时出现的头痛、面部潮红、轻微血管炎，并在停药后以上症状均可缓解。

3 讨 论

通过以上的Meta分析发现在常规降糖方案的同时加用PGs可以有效的降低DN患者24h尿蛋白、UAER水平，并可能通过减少蛋白尿的作用而延缓DN的发展。

PGs可能通过作用于血管平滑肌，增加细胞内 cAMP 浓度，抑制结合钙转化为游离钙，从而抑制血管平滑肌的收缩，扩张血管，降低外周阻力，改善肾脏血流动力学，增加肾血流量，并降低出球小动脉阻力，减少肾小球内压，从而使糖尿病肾病的肾小球高灌注、高滤过状况得到好转，达到控制蛋白尿的目的。Tan等[13]的研究发现，PGs可以降低血中纤维蛋白原及血浆内皮素(ET)水平，进一步的相关性分析发现，ET与UARE之间存在一定的相关性。糖尿病患者存在明显肾小球微循环障碍，血液中ET的浓度也高于正常人[18]，ET能引起肾血管收缩，减少肾血流量，降低肾小球滤过率。血浆ET浓度可以反映糖尿病肾血管损害的程度，是预示糖尿病肾病及其进展的一个重要指标[19]。经PGs治疗后，UARE随ET的降低而降低，所以PGs降低尿蛋白可能与降低ET有关。但是PGs降低ET的具体机制还不清楚，我们推测可能是由于扩张血管和抑制血小板聚集活性的作用，从而改善外周循环并促进受损血管的内皮修复。

目前PGs的使用仍有一定局限性，在PGs静脉使用的实验中，患者并不能在日常生活中进行自行静脉注射治疗，必须定期住院，且随访时间短。在具有长期随访资料的实验如Owada等[7]及Li等[9]的研究中，Owada口服用药24个月并得到随访2年的结果，Li静脉用药2周，但随访了2周及1年后的结果。Li长期随访结果显示，在ACEI基础上加用PGs，能更好地降低蛋白尿，且早期降蛋白尿效果最好，并且在随访至1年后的PGs+ACEI组中，III期及IV期患者的疗效仍然存在，蛋白尿水平仍明显低于单用PGs或ACEI的其它两个治疗组。所以在临床工作中建议患者在住院期间可以使用PGs静脉治疗，并在出院后同时使用PGs口服药物及ACEI类药物长期控制蛋白尿，必要时可多次住院使用PGs静脉治疗。

最后，为了能够提高未来对于PGs的临床研究的质量，还需做到以下两点：第一，大型的临床研究不应该只仅仅注重PGs对于尿蛋白及其它生化指标的影响，更应该分出亚组，研究剂量、疗程与疾病结局的剂量-效应关系；第二，应有患者进入终末期肾脏病或心脑血管事件的发生或死亡的长期随访结果，以此更全面地了解PGs对DN的长期作用。

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