以绒毛膜癌为原因的肺栓塞1例报告

戴月梅 加娜依·阿乃西 祖拉丽阿依·阿米尔

作者单位：1.830000 新疆 乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院呼吸内科 2.830054 新疆 乌鲁木齐，新疆医科大学

肺栓塞是以各种栓子堵塞肺动脉系统为病因的一组临床综合征，可以通过检测D-二聚体、肺通气血流比值、CTPA等手段诊断，结合病史及体征诊断肺栓塞，明确诊断的肺栓塞和(或)合并肺动脉高压，当抗凝效果不佳或病情加重时，必须怀疑肿瘤引起的肺栓塞。绒毛膜癌是一种恶性妊娠滋养细胞肿瘤，可早期通过血行转移至肺，导致肺栓塞和肺动脉高压。当育龄期及妊娠期妇女出现呼吸困难、胸痛、咯血等呼吸系统症状、并出现不明原因的肺栓塞和肺动脉高压时，应考虑绒毛膜癌导致的肺栓塞，并区分肺栓塞的原因。

病例资料

一、现病史

患者，女性，28岁，以“间断咳嗽咳痰、呼吸困难40天，胸闷气短加重3天”主诉入院。患者于2020年3月16号突发言语困难，不能书写，收住新医大第一附属医院产科，全麻下行剖宫产术，诊断“妊娠合并脑出血、孕35周+6天，孕1产1，早产经剖宫产，单胎活产女婴”，术后脑出血行内科保守治疗，言语不清逐步改善，留有后遗症。住院期间出现咳嗽，咳痰，考虑“呼吸道感染”，抗感染祛痰对症治疗好转，3月24号出院。此后患者间断咳嗽，且感气喘，活动时症状明显，休息可缓解。4月2号头颅+胸部CT提示颅内出血病灶逐步吸收，胸部可见双下肺胸膜下斑片病变，4月10号和4月14号复查胸部CT病变同前无变化。4月29日患者咳嗽咳痰明显，气短、呼吸困难加重，抗感染效果不佳，由乌市米东区中医院转诊新医大一附院呼吸重症ICU。

二、入院查体

体温36.9℃，脉搏116次/分，呼吸40次/分，血压107/69 mmHg，高枕卧位，口唇发绀，呼吸急促，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性哕音。心脏相对浊音界无扩大，心率116次/分，心律齐，未闻及额外心音。腹平软，无压痛，肝脏未触及。四肢活动自如，双下肢水肿。巴氏征、克氏征阴性。辅助检查结果: 我院2020年4月29日肺CTA:双肺多发病变，考虑感染性病变，较前(4月2号)双肺下叶实变影加重，肺梗死待排;双肺散在结节，大小数目基本同前，右肺.上叶后段结节，较前新发;右侧胸膜腔内少量积液，较前新发;2、心脏稍增大;3、肺动脉CTA: 左肺上叶后段，左肺下叶内前基底段(L3/L7/L8),外后基底段(L9/L10)共干处；右肺动脉主干及其分支可见低密度充盈缺损，大面积肺栓塞(见图1)。5月1日超声心动图检查：右房增大，右室饱满，轻～中度肺动脉压增高，肺动脉收缩压55 mmHg。双下肢动脉未见明显异常。双下肢血管超声：双下肢深静脉未见明显异常。下腔静脉未见明显异常。双侧髂总动脉、髂外动脉未见异常。腹部超声：肝胆胰脾肾未见异常。5月1号白细胞：14.91×109中性粒细胞计数：11.56×109， N%：77.5% 动脉血气分析PH：7.41， PaCO2：30.00 mmHg PaO2：58.00 mmHg 。血浆D-二聚体：1124 ng/mL ，BNP：4060 ng/L，IL-6:47.790 pg/mL CRP:46.90 mg/L 。

图1 肺动脉CTA A：左肺上叶后段，左肺下叶内前基底段(L3/L7/L8),外后基底段(L9/L10)共干处；B：右肺动脉主干及其分支可见低密度充盈缺损，大面积肺栓塞

诊疗经过

初步诊断“急性肺血栓栓塞症 中高危组；遗传性危险因素？获得性危险因素？；肺部感染；肺动脉高压(轻～中度)；呼吸衰竭(I型)；脑出血后遗症；脑血管畸形-烟雾病？其他？”一方面完善相关检查，寻找肺栓塞及脑出血的原因，另一方面给予肺血栓栓塞症标准治疗，依据《2019年ESC急性肺血栓栓塞症诊治指南》——急性非高危PTE患者，不推荐常规溶栓治疗；急性中高危PTE，推荐先给予抗凝治疗并密切观察病情变化；同时考虑到脑出血原因不明且脑出血时间小于2月，故未给予溶栓治疗，2020年4月29日至2020年5月11日肝素钠 625～825u/h，微量泵泵入，2020年5月12日至2020年5月18日，低分子肝素钠注射液(克赛)40 mg 皮下注射 q12h，早期抗凝治疗患者自诉咳嗽咯痰，尤其呼吸困难有所改善。后期效果欠佳，血氧饱和度逐步下降、心率逐日增快，D-二聚体继续升高，2020年5月14日复查肺CTA提示肺栓塞面积有所增加，左肺动脉主干也出现栓塞。复查心脏超声肺动脉压升高为90 mmHg，再次依据肺栓塞指南循证医学证据“伴临床恶化的中危PTE，若有肺动脉主干或主要分支血栓，如存在高出血风险或溶栓禁忌、溶栓治疗或经积极的内科治疗无效，在具备介入专业技术和条件的情况下，可行经皮导管介入治疗”，故决定继续内科抗凝治疗，同时请介入科行“肺动脉导管碎解和抽吸血栓+肺动脉球囊扩张成形+动脉内局部溶栓治疗术”。术后患者肺动脉压降至53 mmHg，胸闷、气短症状明显改善，但数天后咳嗽、呼吸困难又逐步加重，于2020年5月26日患者胸闷、气短、胸痛症状突然加重，并伴有咯血，量约10～20 mL，于2020年5月27日复查心超肺动脉压为60mHg，2020年6月2日腹部超声提示下腔静脉肝后段8.8 cm血栓形成。患者至此已住院1月，抗凝治疗和介入治疗后病情一波三折、多次反复，治疗效果不佳，全院多次会诊：明确抗凝治疗方案正确，可能为肺栓塞诊断有问题，为进一步明确病因，故请协和医院远程会诊意见：肺血管炎？完善PET-CT: 1) 右肾中下极占位，考虑肾癌；2) 右肾静脉、下腔静脉、右肺中动脉和左肺下动脉癌栓形成可能；3) 双肺内多发球形病灶，不除外转移瘤可能；4) 子宫体积增大,符合产后改变。2020年6月12日腹盆腔CT：1) 右肾下极占位，考虑肾癌，右肾静脉、卵巢静脉及下腔静脉内癌栓形成。2) 肝右叶异常强化，考虑灌注异常。3) 子宫体积增大并不均匀性强化。行超声引导下经皮肾穿刺检查，病理符合转移性绒癌(见图2)。紧急查血/尿β-HCG：>15000.00 mIU/mL。后患者病情恶化、出现恶性心律失常、呼吸衰竭，考虑大面积癌栓脱落可能加重肺栓塞，最后抢救无效死亡，最终诊断为：绒毛膜癌 Ⅳ期；继发性肺、脑、肾脏转移；肺栓塞(血栓，癌栓)；肺动脉高压(重度)；Ⅰ型呼吸衰竭；下腔静脉瘤栓形成；右肾静脉瘤栓形成；卵巢静脉瘤栓形成；脑出血后遗症。

图2 (肾脏穿刺):高级别恶性肿瘤伴大片坏死，结合HE形态及免疫组化标记结果符合转移性绒癌(HE×10)

讨 论

在肺栓塞的继发性危险因素中，常见的病因有创伤/骨折，外科手术后，制动/长期卧床，妊娠等,少见的病因有恶性肿瘤、抗心磷脂综合征、炎症性肠病等。而妊娠滋养细胞恶性肿瘤-绒毛膜癌引起的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)临床上很少见，是肺栓塞的罕见原因。60年前Bagshawe[1]报告在PE患者尸检时,发现支气管树中有绒癌。他首先提出绒癌是 PE的可能会逆转的病因。至今每年都有死于绒癌所致的少数肺栓塞患者，许多医学教科书也忽略了绒癌可能为肺栓塞的致病因素。本例患者因为缺乏绒毛膜癌特异性的临床表现，最后肾脏穿刺病理学明确为转移性绒癌，真正找到了肺栓塞的病因。

在本病例的诊断所面临的挑战有以下几点：

妊娠和分娩[2]增加了肺栓塞的发生风险。妊娠和分娩会增加肺栓塞的发生风险。年龄匹配的孕妇肺栓塞发生率是非孕妇女的4 ～ 5倍。剖宫产术后产妇肺栓塞的发病率较自然分娩者高3.6倍。所以剖宫产术后肺栓塞发生率最高[3-4]，在此病例中，患者以上危险因素都存在，入院后完善相关检查寻找肺栓塞原因，故初步考虑妊娠/产褥期，剖宫产术后所致肺栓塞，影响了疾病的诊断。

绒毛膜癌的特点是滋养层干细胞增殖异常，以致原始绒毛结构缺失，造成病灶出血和坏死，并进一步浸润子宫内膜基质，侵犯子宫肌层，早期穿透血管，发生血行转移。绒毛膜癌癌栓脱落后进入肺循环，可栓塞肺动脉的小分支。绒癌细胞增殖并穿透血管壁，破坏肺组织并与血肿混合形成肺转移灶，穿透肺小静脉后，癌栓经左心随体循环动脉到脑、肝等全身各脏器[5]。最常见的转移部位为肺(80 %)、其次为阴道、脑、肝[6]。 妊娠合并绒毛膜癌发病率极低，国外发病率约为1/16万，国内发病率为全部绒毛膜病变的 1.9%[7]，因为其具有高度不典型的临床表现，较早发生转移，面积较广等特点，使得诊断出现延迟，发现时往往已存在远处转移[8]。我们的病例中，患者妊娠合并绒毛膜癌，剖宫产时子宫内未见异常占位，胎盘剥离完整，外观无异常，产后恶露排出无特殊，子宫复旧尚属正常，子宫附件超声无异常，请妇产科医师会诊不能明确诊断，无疑增加了诊断的难度。

此外患者母亲曾经诊断“脑血管病-烟雾病” ，最后脑出血死亡。该患者在孕35周+6天发生脑出血，尽管完善头颅MRA,MRV和CTA 仍不能明确出血原因，进一步治疗矛盾较大，亦干扰了溶栓抗凝治疗。有文献指出大约有60%的绒毛膜癌并脑转移的患者可发生脑实质出血[9]。因此我们推断本例患者脑出血为绒毛膜癌脑转移所致。

通过无创检查方式鉴别血栓性肺栓塞和非血栓性肺栓塞较为困难。本例肺栓塞患者在给予内科抗凝治疗后，患者的病情并没有得到明显的缓解，甚至出现加重的情况。在这种情况下，需要我们进一步思考，寻找治疗效果不佳的原因，排除非血栓性肺栓塞。因为有些恶性肿瘤患者，其肿瘤可能非常隐匿，有时以肺栓塞为首发表现[10]，在本病例中通过正电子发射断层扫描和活检才得以明确，因此在肺栓塞的病例中通过前沿的医疗技术和设备，排查肿瘤相关疾病是至关重要的。

综上所述，妊娠合并绒毛膜癌伴肺栓塞在临床上很少见，因为内科医师意识不足，临床症状不典型等因素极易造成误诊和漏诊，所以对于产褥期满后出现呼吸困难、PE或肺动脉高压的育龄妇女，即使胎盘肉眼检查完整的情况下，应考虑绒癌的可能性，并详细回顾月经、妊娠和流产史。对此我们建议产后复查的妇女，可常规检测血β-HCG，做到早期发现并做出诊断、采取适当的治疗，改善其预后[11-12]。